2023 AACR年会落幕，5家BioBAY企业展示最新研究进展

2023-04-21

AACR会议免疫疗法临床结果

2023年AACR年会于美国东部时间2023年4月19日刚刚落下了帷幕，美国癌症研究协会（AACR）年会是全球历史最悠久、规模最大的肿瘤研究学术会议之一。会议关注高质量肿瘤研究及创新的各个方面，是全球肿瘤研究的焦点，将汇集肿瘤领域的最前沿的研究成果。昨天我们为大家盘点了BioBAY 10家上市企业在本届AACR年会上的研究进展情况，除此之外，BioBAY园内还有英矽智能、勤浩医药、多玛医药、捷思英达、沙砾生物等企业也在AACR亮相，让我们来看看他们的研究成果吧！（以下内容为不完全统计，均为网络公开数据）英矽智能一款用于癌症治疗的创新选择性USP1抑制剂 ISM3091ISM3091是一款口服的选择性小分子USP1抑制剂，在针对具有HRD突变的广泛肿瘤谱系中显现出潜在疗效。体外数据显示，该化合物在BRCA基因突变的肿瘤细胞中具有强效的抗增殖活性和优异的选择性。一款用于癌症治疗的创新选择性MAT2A抑制剂 ISM3412MAT2A被认为是MTAP缺失癌症的合成致死靶点，在S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 的产生中发挥重要作用, SAM是一种影响细胞功能和存活的分子。英矽智能的临床前候选化合物是一款强效选择性MAT2A抑制剂。它在临床前研究中表现出优异的类药性、良好的溶解性和渗透性，在动物模型中低剂量使用时即具有显著的疗效，同时具备良好的安全性。靶向DGKA的免疫肿瘤疗法一款新颖DGKA抑制剂ISM4312A DGKA抑制剂ISM4312A研究表明，在PD-1抗体介导的肿瘤治疗中，DGKA可调控T细胞失能，在PD-1抗体造成的耐药性中起重要作用。临床前候选化合物ISM4312A是一款潜在全球首创（first-in-class）的DGKA小分子抑制剂，在癌症免疫治疗中显示了出色的药效和选择性。ISM4312A在体外可增强T细胞活性，体内实验表明，无论单药使用还是与PD-1抗体联用，ISM4312A均展现出较强的抗肿瘤效果。数据支持ISM4312A单药或与免疫检查点抑制剂联用的进一步评估。一款用于癌症治疗的新颖共价CDK12抑制剂 ISM6466A的发现与评估由于与化疗和PARP抑制剂的协同作用，CDK12抑制剂有望对三阴性乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和肝细胞癌等癌症产生疗效。英矽智能提名的新颖CDK12抑制剂由其Pharma.AI平台设计，关注通过诱导BRCAness表型进行癌症治疗的策略。勤浩医药靶向Hippo信号通路的高活性TEAD变构抑制剂GH658勤浩医药通过结构生物学研究发现了靶向TEAD蛋白棕榈酰化口袋的变构抑制剂GH658。在体外试验中，GH658展现出低纳摩尔级别的TEAD抑制活性及低纳摩尔级别的对NF2缺失的间皮质瘤细胞系的增殖抑制活性。在动物实验中，GH658每天一次给药能够完全抑制NF2突变的CDX模型，并且动物耐受良好，无明显体重下降。不仅如此，GH658对于多种EGFR-RAS信号通路抑制剂的耐药模型展现出较好的体内疗效。同时，GH658在多个种属中均有较好的PK及安全性质。综上所述，GH658不仅在特定肿瘤模型中单药已有较好的疗效，还与多种现有肿瘤治疗手段具有较好的协同作用，能够延缓甚至克服耐药，联用潜力巨大。第三代合成致死机制、高活性及选择性的KIF18A抑制剂GH2616GH2616是勤浩医药研发的高活性及选择性的KIF18A抑制剂：在体外试验中，GH2616对于KIF18A具有低于50纳摩尔级别的抑制活性；在对于超过200种细胞系的筛选中，GH2616选择性地抑制p53突变或具有其他生物标志物的细胞系；在动物实验中，GH2616对于WGD肿瘤细胞的CDX模型展现出剂量依赖的药效。GH2616具有良好的PK及ADME性质，口服生物利用度高，目前GH2616的IND-enabling实验正在进行中。多玛医药 TROP2-EGFR全人双特异性抗体偶联药物DM001TROP2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，EGFR是上皮生长因子受体，属酪氨酸激酶型受体，二者在多种实体瘤中广泛表达。其中TROP2与EGFR在非小细胞肺癌、胰腺癌、宫颈癌、皮肤癌等肿瘤上共同表达。在临床前研究中，TROP2-EGFR BsAb的内吞活性较强，对于TROP2-EGFR双靶点共表达肿瘤细胞系具有较强的体外细胞杀伤活性，优于对单靶点表达肿瘤细胞系的杀伤作用。DM001在非小细胞肺癌和皮肤癌CDX小鼠模型体内均显示出良好的抗肿瘤活性。DM001目前处于Pre-clinical阶段。HER3-MUC1全人双特异性抗体偶联药物DM002HER3是人表皮受体蛋白，属于受体酪氨酸激酶家族，MUC1是由MUC1基因编码表达的一种高糖基化粘蛋白。HER3与MUC1在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌等多种肿瘤上共同高表达，是一个优秀的组合分子。在前期研究中，HER3和MUC1的单抗分子对比其单价抗体具有更强的内吞活性。DM002目前处于Pre-clinical阶段。DM004为5T4-MET全人源双特异性抗体偶联药物5T4是由TPBG基因编码表达的细胞表面糖蛋白，除胎盘外，5T4在正常组织中低表达。MET是细胞间表皮转化因子，属于受体酪氨酸激酶家族。5T4与MET在多种实体瘤中广泛表达，其中二者在非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、食管癌等肿瘤中共表达。DM004目前处于PCC阶段。捷思英达 JSI - 1187或VIC - 1911联合KRAS G12C抑制剂治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C突变非小细胞肺癌和结直肠癌的疗效JSI-1187 是捷思英达临床在研的一种选择性口服小分子 ERK1/ERK2 抑制剂，VIC-1911是捷思英达临床在研的新一代、高选择性、细胞周期调节激酶Aurora A抑制剂。KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一。近年KRAS G12C突变亚型特异性抑制剂研究取得重大突破，相关药物显示出临床上显著的疗效。然而KRAS G12C抑制剂也被证明会快速产生耐药。一系列临床前体内外研究结果表明，KRAS G12C抑制剂联合使用ERK抑制剂JSI - 1187或AURKA抑制剂VIC - 1911，有望克服原发性耐药，也有可能预防或延缓G12C抑制剂产生的获得性耐药。沙砾生物基于高通量CRISPR筛选平台ImmuT Finder®开发的下一代TIL产品GT316GT316产品为沙砾生物首创的基于CRISPR/Cas9技术进行基因编辑的第三代TIL产品。通过ImmuT Finder®免疫调节靶点发现平台筛选获得T细胞中关键的免疫调控分子，再通过基因敲除平台KOReTIL®在TIL中对相应靶基因进行高效敲除。临床前体外试验表明，GT316 TIL细胞与未经基因编辑的一代TIL细胞相比，可有效拮抗TIL的耗竭及凋亡，促进TIL的增殖、杀伤和存续，保持更高的TCR克隆多样性，在多个患者肿瘤移植PDX小鼠模型中，在低剂量IL-2的支持下可完全消除肿瘤生长，且无明显毒性，相比于传统TIL产品具有显著的临床应用优势。目前，GT316 IIT临床试验正在进行当中。责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读上市企业丨BioBAY园内10家上市企业携最新研究亮相2023 AACR年会上市企业丨抢先看！多家BioBAY企业将亮相2022 ASH 年会基石药业：PD-L1/4-1BB/HSA多抗临床前数据在AACR年会公布