全球新药进展早知道 06-02

2023-06-02

First in Class临床研究上市批准

药物研发进展

1.辉瑞重磅呼吸道合胞病毒(RSV)二价疫苗获FDA批准上市

6月1日，辉瑞（Pfizer）公司宣布，美国FDA已批准其呼吸道合胞病毒（RSV）二价疫苗 Abrysvo上市，用于预防60岁及以上成人由RSV引起的急性呼吸道疾病和下呼吸道疾病。RSV是一种传染性病毒，也是呼吸道疾病的常见原因。该病毒感染发生在所有年龄段的人群中，对于大多数年轻人来说，症状可能像普通感冒，但对于婴儿、免疫功能低下者和老年人来说，出现严重疾病的风险更高，可能危及生命。RSV可能加重慢阻肺（COPD），哮喘、慢性心力衰竭等疾病，导致肺炎、住院、和死亡，它是目前尚未获得有效疫苗和针对性治疗手段的主要传染病之一。辉瑞Abrysvo疫苗（又名RSVpreF）的研制建立在多个基础科学发现之上，包括一项由美国国立卫生研究院（NIH）领衔的研究发现，该研究详细阐明了融合前F蛋白的晶体结构，这是RSV病毒用来进入人体细胞的病毒融合蛋白F（viral fusion protein F）的一种关键形式。此外，这项研究还表明，针对融合前形式蛋白的特异性抗体在阻断病毒感染方面非常有效，这表明基于融合前F蛋白的疫苗可能对RSV起到最佳保护作用。继这一重要发现之后，辉瑞公司测试了许多版本的稳定化融合前F蛋白，并确定了一种候选疫苗，在临床前评估中引起了强烈的抗病毒免疫反应。这种二价候选疫苗由来自A和B两种RSV病毒亚型的等量重组融合前F蛋白组成。2022年12月，FDA授予Abrysvo优先审评资格，用于预防60岁及以上人群出现由RSV引起的下呼吸道疾病。2023年2月，FDA再次授予该疫苗优先审评资格，通过怀孕妇女产生主动免疫，进而预防自出生起至六个月大的婴儿出现RSV引起的下呼吸道疾病。

2.阿斯利康 PARP抑制剂奥拉帕利获批一线治疗mCRPC

5月31日，FDA官网显示，阿斯利康PARP抑制剂奥拉帕利（Lynparza）的补充新药申请（sNDA）获FDA批准，用于联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙一线治疗携带BRCA突变（BRCAm）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者。该适应症已于2022年12月在欧盟获批。FDA此次批准是基于III期PROpel研究的积极结果。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（N=796），旨在评估奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙（N=399）对比安慰剂联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙（N=397）治疗既往未接受化疗或新激素药物治疗的无论同源重组修复基因突变（HRRm）状态的mCRPC患者的有效性和安全性。结果表明，在总体人群中，研究者评估的奥拉帕利组患者的中位影像学无进展生存期（rPFS）为24.8个月，而安慰剂组为16.6个月（HR=0.66；95% CI：0.54-0.81；P<0.001）；盲法独立中央审查（BICR）评估的奥拉帕利组患者的rPFS为27.6个月，而安慰剂组为16.4个月（HR=0.61；95% CI：0.49-0.74）。不过，HRRm亚组人群的情况显示，存在HRRm的mCRPC患者对于奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙的获益更为明显。奥拉帕利是一款由阿斯利康自主研发的PARP1/2 PARP1/2抑制剂，是全球首个上市的PARP抑制剂，也是首个利用DNA损伤修复通路缺陷来杀死癌细胞的靶向治疗药物。2017年7月，阿斯利康与默沙东达成战略合作协议，联合开发和商业化奥拉帕利的单药疗法及组合疗法。

3.改善标准治疗，杨森递交肺动脉高压单片剂组合疗法的上市申请

近日，强生旗下杨森（Janssen）公司宣布向美国FDA递交一种单片剂组合疗法（马昔腾坦10 mg+他达拉非40 mg，M/T STCT）的新药申请（NDA），用于长期治疗WHO功能分级（FC）为II-III级的肺动脉高压（PAH）成人患者。新闻稿指出，M/T STCT是首个向FDA递交NDA的PAH单片剂组合疗法，如果获批，杨森全面的PAH产品组合将有望覆盖所有指南推荐的PAH治疗路径。PAH是一种罕见的、进行性的、危及生命的血管疾病，其特点是肺部小动脉收缩和肺循环中血压升高，最终导致右心衰竭。最新的欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会（ESC/ERS）指南建议对没有心肺合并症的PAH患者采用马昔腾坦和他达拉非的初始双联疗法。目前，这类患者需要服用多种药片，因为还没有一种能够结合两种或多种PAH特定通路的单片药物可供这些患者使用。M/T STCT是首款在研单片剂组合疗法，它由内皮素受体拮抗剂（ERA）马昔腾坦和磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE5i）他达拉非组成，每日只需服用一次。马昔腾坦和他达拉非均可用于治疗PAH、提高患者的运动能力。该新药申请基于一项双盲、随机、活性对照、多中心、适应性平行组别研究，旨在比较M/T STCT与马昔腾坦或他达拉非单药对PAH患者的疗效和安全性。主要终点是开始治疗后16周测量的肺血管阻力（PVR），以几何平均值与基线的比率表示。结果显示，该研究达到了其主要终点，并表明与马昔腾坦或他达拉非单药治疗相比，M/T STCT显着改善了该PAH患者群体的肺血流动力学（通过肺血管的血流）。

4.亿腾医药1.69亿美元引进的心血管创新药Vascepa在华获批上市

6月1日，亿腾医药宣布，其二十碳五烯酸乙酯软胶囊（Icosapent Ethyl、Vascepa，中文商品名：唯思沛）在华获批上市，用于降低重度高甘油三酯血症（≥500mg/dL）成年患者的甘油三酯（TG）水平（VHTG）。Vascepa是Amarin开发的一款含高度纯化活性成分二十碳五烯酸乙酯（IPE，二十碳五烯酸的一种独特形式）的单分子处方药。它的生产难度非常高，通过一套严格复杂的纯化工艺从鱼类中分离提取，1g胶囊中二十碳五烯酸的含量不低于96%，是一种超纯ω-3脂肪酸专利产品。2012年7月，该产品首次在美国上市，以降低严重（≥500 mg/dL）高甘油三酯血症成人患者的甘油三酯水平。2019年12月，FDA批准其新适应症，成为首个FDA批准用于他汀类药物治疗基础上降低高甘油三酯人群持续存在心血管风险的药物。Vascepa针对心血管事件的一项国际性III期临床试验REDUCE-IT（NCT01492361）结果显示，与安慰剂相比，给予4g/d的Vascepa可显著减少25%的主要心血管事件（5分MACE），优于以往任何疗法。亿腾医药在中国开展的III期临床也达到了主要研究终点。结果显示，4g/日剂量组从基线到第12周的TG（甘油三酯）水平百分比变化达到了统计学意义。在12周治疗期结束时，与安慰剂相比接受Vascepa 4g/日治疗的患者组，TG中位数降低了19.9％（P<0.001），具有显著的统计学意义。

5.礼来GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂启动减肥III期临床

5月31日，clinicaltrials.gov网站显示，礼来登记了一项III期临床试验（TRIUMPH-3），旨在评估每周1次retatrutide（LY3437943）治疗伴有心血管疾病的肥胖受试者的疗效和安全性。该产品也是首个进入III期临床阶段的GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂。TRIUMPH-3研究（NCT05882045）是一项随机、双盲的III期临床试验，拟纳入1800例体重指数（BMI）≥35kg/m2的肥胖受试者，这些患者已确诊至少一种心血管疾病（心肌梗塞、缺血性或出血性中风、症状性外周动脉疾病）并至少有一次饮食减肥失败经历。该研究的主要终点为第80周受试者体重较基线的变化。次要终点包括受试者腰围、总胆固醇、甘油三酯、收缩压、舒张压、HbA1c、空腹胰岛素、健康状况调查量表（SF-36v2）评分、药代动力学等指标在80周时较基线的变化。Retatrutide是礼来基于GIP肽序开发的一种靶向GLP1R/ GCGR/GIPR的多肽药物，人体内平均半衰期长达6天，小鼠体内半衰期为21h（0.47mg/kg）。Ia期研究结果显示，与安慰剂相比，retatrutide（3/6/9/12mg）可将受试者的体重减轻8.96kg。目前，礼来已于2022年完成retatrutide针对2型糖尿病（NCT04867785）和肥胖（NCT04881760）的II期临床试验，具体结果尚未公布。

6. Iovance创新TIL细胞疗法获FDA优先审评

日前，Iovance Biotherapeutics宣布，美国FDA已接受旗下细胞疗法lifileucel用于晚期黑色素瘤患者的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评。PDUFA日期被设定为2023年11月25日，FDA目前并不计划召开咨询委员会会议来讨论该申请。经过初步审评，目前尚未发现任何潜在的审评问题。Lifileucel是基于患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）构建的细胞疗法，这些TIL在癌症发生时会迁移到肿瘤处并且对肿瘤发起攻击。然而，通常患者体内的TIL数目不足以消灭肿瘤，而且肿瘤微环境会抑制TIL的功能。这款疗法通过从患者体内获取肿瘤组织并且提取TIL，然后在体外使用IL-2细胞因子以刺激TIL的扩增。这一体外刺激手段不但增加了TIL的数量，还能激活TIL的抗肿瘤能力。然后这些TIL被注回患者体内，更有效地杀伤肿瘤细胞。Lifileucel适用于既往抗PD-1/L1 PD-1/L1治疗和靶向治疗（如适用）期间或之后发生病情进展的晚期黑色素瘤患者，在该治疗领域内尚无FDA批准的疗法。FDA之前授予lifileucel治疗晚期黑色素瘤的再生医学先进疗法（RMAT）认定。此次BLA申请得到了C-144-01临床试验积极结果的支持，该试验针对先前在抗PD-1/L1治疗和靶向治疗（如适用）期间或之后出现疾病进展的晚期黑色素瘤患者。试验结果表明，一次性注射lifileucel，能够在接受过PD-1抑制剂和BRAF/MEK靶向疗法的难治性患者中，达到34.3%的总缓解率。

7.赛诺菲 CD40L单抗治疗多发性硬化症II期研究达到主要终点

5月31日，赛诺菲在2023年多发性硬化中心联盟 (CMSC) 年会上公布了 CD40L抗体frexalimab治疗复发性多发性硬化症 (MS) 的积极数据。结果显示，经过12周的治疗，frexalimab相较于安慰剂，新的钆增强(GdE)T1病变数量分别在高剂量和低剂量治疗组中减少了89%和79%，达到了研究的主要终点。MS仍然存在大量未满足的需求，需要高效且耐受性良好的治疗方案以可持续地控制疾病活动和残疾进展，同时最大限度地降低风险。Frexalimab是首个在MS中显示疗效的第二代抗CD40L抗体，可以阻断适应性（T细胞和 B 细胞）和先天性（巨噬细胞和树突状细胞）免疫细胞激活和功能所必需的共刺激CD40/CD40L细胞通路，而不会耗尽淋巴细胞。2017年，赛诺菲和ImmuNext签订一项全球独家授权协议，获得INX-021（SAR441344，frexalimab）在狼疮和多发性硬化症等一系列自身免疫性疾病领域的开发权益。为此，赛诺菲将向ImmuNext支付的潜在里程碑付款总额可能会达到5亿美元，以及高达两位数的产品销售额分级特许权使用费。

8.潜在“first-in-class”口服疗法即将迈入2b期试验

6月1日，Glyscend Therapeutics宣布其在研药品GLY-200在治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖症方面取得了临床进展。所完成的1期和2a期临床试验的数据显示，GLY-200在餐后血糖和体重下降上，展现显著且临床相关的疗效，结果支持其进入2b期临床试验。2型糖尿病和肥胖症是全球性的流行病，影响全球超过5-7亿人，其中许多人需要更有效的方法来控制他们的疾病。尽管减重手术（bariatric surgery）被认为是一种有效的方法，但它对患者来说是侵入性且费用昂贵，因此其难以获得广泛应用。GLY-200是一种专有的黏液复合聚合物，设计用于增强十二指肠（上小肠）的自然黏液屏障。这种增强的屏障导致药物学的"十二指肠排除"效果，借此产生非侵入性、安全、类似于代谢（减肥）手术的有益效果，包括改善血糖和体重控制。Glyscend已完成了一项2a期随机双盲、安慰剂为对照的临床试验，旨在评估GLY-200作为饮食和运动的辅助治疗，在51名T2D患者中的安全性、耐受性和药效动力学效果。

9.圣因生物首款siRNA药物在澳大利亚启动临床试验

5月31日，圣因生物（SanegeneBio）宣布其自主研发的siRNA药物SGB-3403的1期临床研究在澳大利亚完成首例受试者用药。圣因生物成立于2021年初，是一家致力于开发基于RNA干扰（RNAi）技术的新型小核酸药物的生物制药公司。SGB-3403是该公司首款进入临床试验阶段的siRNA药物，拟用于治疗高胆固醇血症。在全世界范围内，心血管疾病已成为威胁人类健康的“第一杀手”。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是心血管疾病的致病性危险因素，降低LDL-C水平可预防和治疗心血管疾病。目前他汀类药物是降低LDL-C水平的首选药物，然而在临床实践中，许多心血管疾病极高危患者使用药物后仍不能达到理想的LDL-C水平，临床上存在较大的未被满足的医疗需求，亟需一种更加有效和稳定的创新治疗方案来满足临床降脂需求。SGB-3403是圣因生物开发的一种靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物，采用了该公司独特创新的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞。该候选药可通过RNAi抑制肝脏PCSK9的合成，临床上可用于高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗，以降低心血管事件的风险。临床前研究数据显示，SGB-3403具有良好的安全性、耐受性，且在多个临床前动物疾病模型中（包括高血脂的食蟹猴模型）均显示出优于对标产品的疗效，该候选药物可通过更低的给药剂量和给药频次实现持续降低LDL-C的作用，降低LDL-C可达40%-70%，并在观察99天后仍表现出持续的疗效反应。

行业资讯

阿斯利康放弃IL23单抗

6月1日，阿斯利康宣布终止开发IL-23单抗brazikumab。阿斯利康表示，该项目的终止并非出于安全性问题，而是与开发进度和市场竞争格局有关。该产品目前正在开展用于治疗炎症性肠病（包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC））的效果。brazikumab的炎症性肠病（IBD）开发计划包括用于治疗CD的IIb/III期INTREPID试验和用于治疗UC的II期EXPEDITION试验，及其各自的开放标签扩展试验。在决定终止开发brazikumab之前，阿斯利康对brazikumab的开发时间轴进行了审查。由于全球性事件影响，brazikumab的开发进度被迫延缓。此外，市场竞争格局也在不断变化。因此，阿斯利康做出了终止开发的决定。

Brazikumab最初由艾尔建开发。在艾伯维宣布以约630亿美元的价格收购艾尔建的过程中，监管机构要求两家公司在合并前将brazikumab剥离。不久后，阿斯利康将这款IL-23抑制剂收入麾下。IL-23是一种参与炎症过程的细胞因子，由p19和p40两条链组成，主要由活化的树突状细胞、巨噬细胞及单核细胞等产生。研究发现，IL-23主要作用于Th17细胞，在Th17细胞的增殖与稳定中发挥重要作用，并能促进Th17细胞产生IL-17A、IL-17F及IL-22等炎性细胞因子。目前，IL-23已成为自身免疫性疾病药物研发的热门靶点。据不完全统计，目前全球已经批准4款IL-23靶向药。其中Stelara通过与IL-12和IL-23共有的p40亚单位相结合来发挥作用，而另外三款通过与IL-23的p19亚基结合发挥作用。

机构