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SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂研发进程:从不可成药到变构抑制剂,再到PROTAC降解剂,在研数量超30
2023-05-30
·
药渡Daily
蛋白降解靶向嵌合体
关键词
HS336
;
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂;研究进展5月29日,
海正药业
发布公告,宣布其「
HS336片
」在国内获批临床,治疗
晚期实体瘤
。
HS336
是一种
SHP2
小分子抑制剂,可将
SHP2
锁定在自抑制构象,阻止PTP催化中心与底物的接触,从而发挥相应的抗
肿瘤
作用,拟用于治疗
晚期实体瘤
,如
食管鳞状细胞癌(ESCC)
、
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)
、
非小细胞肺癌(NSCLC)
、
结直肠癌(CRC)
等。关于SHP2SHP2,全称为含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶,又称
PTPN11
,是一种
非受体蛋白酪氨酸磷酸酶
,属于
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)
家族。
SHP2
的N端由两个SH2结构域(N-SH2和C-SH2)和一个具有催化活性的PTP结构域组成,C端包含两个p-Tyr位点(Y542和Y580)和一个富含脯氨酸的基序。失活状态下,SHP2蛋白被PTP域和N-SH2结构域催化表面的残基自动抑制,从而抑制
SHP2
蛋白的活性,限制底物进入催化位点。在生长因子或细胞因子的刺激下,
SHP2
通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而被招募,使
SHP2
发生构象变化暴露出催化位点,从而实现了对
SHP2
的准确催化活化,进而激活下游信号通路。
SHP2
参与调节生物体内多种信号通路。
SHP2
结合位点存在于
RTK
和骨架衔接子(如GAB、
IRS
、FRS等蛋白)中,这种“分子开关”确保
SHP2
仅在适当的细胞区域被激活。在生长因子和细胞因子信号传导中,
SHP2
作用于
RAS
的上游,并使细胞外调节蛋白激酶ERK/丝裂原活化蛋白激酶MAPK途径完全活化。
SHP2
的C末端酪氨酸能够响应大多数激动剂而发生磷酸化,酪氨酸磷酸化的
SHP2
募集接头蛋白
GRB2
和鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS,有助于
RAS
活化。此外,
SHP2
通过其N-SH2结构域结合免疫检查点蛋白
PD-1
的磷酸酪氨酸基序(pTyr motif),参与调节T细胞的活性。
SHP2
介导的信号通路作为包括Ras-Raf-MEK-ERK、
JAK-STAT
、
PI3K
-
AKT-mTOR
和
PD-1
/
PD-L1
通路在内的多种信号通路的汇聚节点,
SHP2
可以增强或拮抗与经典细胞存活相关的和具有底物特异性的免疫调节途径。酪氨酸磷酸化失调与包括
癌症
在内的各种人类疾病有关。
SHP2
作为多种受体酪氨酸激酶RTK信号及其表达的主调控因子,在多种
癌症
类型中调节恶性表型。
SHP2
能促进
肿瘤
的增殖、侵袭、转移和对化疗的耐药性。而且,
SHP2
在促进
肿瘤
生长和T细胞失活中发挥双向作用,发挥免疫调节作用。
SHP2
靶点的发展进程
SHP2
靶点最早于1993年被发现,但此后二十多年几乎没有什么进展,直至2016年,
诺华
在顶级学术期刊《Natrue》上公布了首个
SHP2
变构抑制SHP099,改变了以往针对蛋白磷酸酶催化域的设计策略,为
SHP2
靶点的研发指明了方向。这主要由于
SHP2
是一种蛋白酪氨酸磷酸酶。磷酸酶催化域高度保守,催化位点抑制剂普遍缺乏选择性。而早期
SHP2
抑制剂的研发又主要集中在催化位点,靶向催化位点的
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂存在过保守、透膜性差等缺点,历经十几年,科学家们依旧没能攻克这一难关,因此
SHP2
一度被认为是“不可成药”靶点。目前,全球还没有
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂获批上市。据药渡数据,全球在研
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂在研数量超30个,大多处于临床前阶段,最快处于2期临床。根据药渡数据调研,目前已有15款
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂进入临床试验阶段,其中
BBP-398
、
TNO-155
等6款已进入2期临床。适应症上,
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂的开发主要是联合
PD-1
、
KRAS
两类药物,针对多种携带
RTK
/
RAS
通路致癌突变所导致的
肿瘤
,如
非小细胞肺癌
、
头颈癌
、
食管癌
等。药物类型上,这15款进入临床试验阶段
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂均是小分子化药。全球已进入临床试验阶段的
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂来源:药渡数据库我国药企也积极布局
SHP
靶点,如
圣和药业
、
加科思
、
诺诚健华
、
勤浩医药
、
贝达药业
等。其中
加科思
手持两款
SHP2
抑制剂JAB-3312和
JAB-3068
。据悉
JAB-3068
和
诺华
的
TNO-155
均是第一代抑制剂,
JAB-3312
是第二代抑制剂,第二代的活性比第一代强20倍。从目前临床上的用量来看,二代分子
JAB-3312
是一代的二十分之一,目前
加科思
正专注于推进二代分子
JAB-3312
。值得一提的是,2020年6月,
加科思
与
艾伯维
达成全球战略合作,共同开发和商业化上述两款
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂,交易金额超8.55亿美元。据协议,
艾伯维
获得
SHP2
项目的独家许可权(不含中国大陆、中国香港、中国澳门地区)。此外,跨国药企
罗氏
、
赛诺菲
、
BMS
也积极引进
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂,详见下图。不过2022年12月,
赛诺菲
与
Revolution
分手,将RLY-1971(RMC-4630)的权益退还给
Revolution
。我国药企
联拓生物
也于2020年8月
BridgeBio
引进两款抗
肿瘤
产品
infigratinib
和
BBP-398
。除了上述提及的小分子
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂,目前已有企业/机构开始研发
SHP2
靶向PROTAC降解剂,如
同济医院
的
SP4
、
上海药物研究所
的
ZB-S-29
、
海创药业
的
HC-X035
。总结从不可成药到目前在研药物超30款,
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂取得了很大进步。但历经近30年的发展,仍无产品获批上市,
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂的研发似乎又太缓慢。未来
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂走向如何,还充满不确定性,毕竟不到获批上市,任何一个新药研发项目都可能失败。我国药企在
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂领域的表现也是可圈可点,尤其是
海思科
,不仅在研药物进度较快,而且顺利出海,获得
艾伯维
的认可。期待
SHP2抑制剂
SHP2
抑制剂领域有药物早日获批上市,给后继企业以信心。END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
浙江海正药业股份有限公司
Novartis AG
南京圣和药业股份有限公司
[+15]
适应症
实体瘤
食管癌
头颈部鳞状细胞癌
[+4]
靶点
SHP2
Non-receptor protein tyrosine phosphatases
PTPs
[+12]
药物
SHP2抑制剂(kanaph Therapeutics)
HS-336
BBP-398
[+6]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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