完全缓解达100%！CAR-T疗法突破盘点，晚期肿瘤有望“逆天改命”

2024-01-12

细胞疗法免疫疗法临床结果ASH会议

2023年12月，美国血液学会（ASH）第65届年会圆满结束，作为全球血液学领域的权威盛会之一，本次公布了多项CAR-T疗法的最新临床研究成果。嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法，自2017年获美国食品和药物管理局（FDA）批准以来，在白血病、多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等多种恶性血液肿瘤领域，取得了突破性的进展，先后有多款产品获批上市。2023年更是迎来了井喷式的发展，不仅有新药问世，更是突破三线治疗的“天花板”，为更多恶性肿瘤患者带来“长生存”希望！ 2023ASH数据盘点，新疗法带来新希望 01 AT101 更靠近CD19靶点，较高剂量水平CR可达100% AT101是一种新型CAR-T细胞疗法，通过一种新型抗体，可以靶向更靠近细胞膜的CD19 ，具有快速的结合和解离速率，可获得更高的功效和非重叠的耐药机制，适用于多种非霍奇金淋巴瘤（NHL），尤其是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）。在第65届ASH年会上，公布了“AT101治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤”的I期临床试验结果。该研究选取了12例复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者（其中7例DLBCL、3例FL、1例套细胞淋巴瘤）入组，中位年龄为62.5（39-84）岁，这些患者至少一种标准疗法复发或难治，ECOG表现状态为0-1（其中3例ECOG评分为0，9例评分为1）。在淋巴细胞清除后，接受了三次递增剂量的AT101。结果显示，在对治疗有反应的10例患者中，客观缓解率（ORR）为91.7% （95% CI，56.2–97.0）。治疗第1个月时，ORR为83.3%（95%CI，51.6-97.9），8例患者观察到CR（66.7%）。在治疗第3个月时，11例仍存活的患者中，8例有反应的患者均达到CR（72.7%）（95%CI，43.6-92.1）。图1 AT101治疗前后PET/CT对比 ▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：10号患者在接受AT101治疗前、治疗1个月后的PET/CT图像，显示出完全的代谢反应。值得注意的是，在接受活性剂量AT101（DL-2和DL-3）的患者（n=6）中，CR为100% 。中位随访时间为9.3个月（1.5-16.5个月），无进展生存期（PFS）达75.0%，总生存率（OS）为82.5%。总之，在本次临床试验中，AT101的早期反应惊艳！图2 使用AT101治疗后患者的生存期 ▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除正在进行CAR-T临床实验的癌症类型： Claudin18.2：用于胃癌，胰腺癌等；间皮素（mesothelin）mesothelin）：用于治疗间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌； CEA：用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌； MUC-1：用于治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌； GPEGFＲvII：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤； GPC3：用于治疗肝癌； GUCY2C：用于结直肠癌； PSMA：用于前列腺癌等； B7-H3：用于治疗尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）。如上述癌症患者想检测相关靶点或了解详情，可进行初步评估。 02 GLPG5201 “新鲜”的CAR-T细胞，ORR达93% ▲截图源自“Galápagos” GLPG5201是第二代抗CD19/4-1BB CAR-T细胞候选产品，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（rrCLL）、非霍奇金淋巴瘤（rrNHL），本次ASH大会上也公布了该产品的1/2期临床数据”。该研究选择15例CD19阳性的rrCLL或rrSLL患者入组，这些患者既往均接受过2线以上治疗，入组后静脉输注GLPG5201。治疗后，在14例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为93%，完全缓解率（CRR）为57% 。截至数据分析时，10例患者(77%)处于持续缓解状态，中位随访时间为6个月。在接受较高剂量（DL2）治疗的8例患者中，ORR为100%，CRR为63%。这些数据表明，使用新鲜CAR-T细胞的GLPG5201是可行的，有望缩短CAR-T的制备时间，小编也期待该产品能早日获批，以满足无法等待治疗患者的迫切需求。热门CAR-T疗法回顾与展望 2017年8月30日，FDA批准了由诺华制药公司生产的Kymriah（tisagenlecleucel），用于治疗儿童和青少年急性淋巴细胞白血病。随后又有多款产品相继获批，截至2023年底，获批的CAR-T产品共计10款，其中，国外已上市6款，我国已上市4款，包括2023年11月，刚刚获批用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的纳基奥仑赛注射液。全球肿瘤医生网小编，汇总了目前已获批上市的CAR-T细胞产品，详见下表： 01 Axi-Cel 完成首个通过二线治疗，提高侵袭性淋巴瘤总体生存率的3期试验 2023年ASCO年会上，提出了 Axi-Cel（axicabtageneciloleucel）治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的 3期ZUMA-7试验结果。本次试验共纳入359例复发或难治性LBCL患者，既往接受一线治疗的时间不超过12个月，将这些患者随机分配到两组，即Axi-Cel Cel组（n=180）、标准治疗组（n=179）。在Axi-Cel Cel组中，172例患者额外接受了淋巴清除；在标准治疗组中，168例患者接受了化学免疫治疗，64例患者接受了HDT-ASCT。经过为期47.2个月的中位随访，结果显示， Axi-cel cel组的4年总生存期（OS）率为54.6%，中位PFS为14.7个月；而标准治疗组OS为46.0%，无进展生存期（PFS）为3.7个月（HR，0.506；95%CI，0.383-0.669）。4年PFS率41.8%（Axi-cel组） vs 24.4%（标准治疗组）。这些数据显示， Axi-Cel Cel不仅延长了患者的生存时间，而且改善了无进展生存期，可作为复发或难治性LBCL患者的二线治疗方式。这也是近30年来首个通过二线治疗，提高侵袭性淋巴瘤患者总体生存率的随机3期试验。 02 Cilta-Cel 可在多发性骨髓瘤治疗早期使用，总体缓解率高达84.6% 在3期CARTITUDE-4试验（NCT04181827）中，纳入了419例多发性骨髓瘤（MM）患者，他们既往接受过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂治疗，并将其随机分到Cilta-Cel组、标准治疗组。结果显示， Cilta-cel组的总体缓解率为84.6% ，标准治疗组的总体缓解率为67.3%（95% CI，1.8-5.0）。12个月的PFS率分别为76%（Cilta-cel组） vs 49%（标准治疗组）。这些数据表明，与标准治疗相比，对于先前接受过1至3线治疗的MM患者， Cilta-cel cel显著改善了PFS，Cilta-cel cel可以在MM治疗早期使用。国内多家癌症中心启动CAR-T细胞疗法临床实验，下一步直指实体瘤在细胞疗法出现之前,包括晚期肝癌、胰腺癌、结直肠癌等实体瘤，通常采取手术、放化疗等方式进行治疗，但大多患者术后存在局部复发或转移的风险。近年随着CAR-T细胞疗法研究的不断深入，CAR-T在增殖、代数更迭、细胞因子释放等方面有了明显改进，多款临床试验已将CAR-T细胞用于实体瘤的治疗，并有患者幸运的获得完全缓解！ 01 CT011 1例肝癌患者获得完全缓解科济药业自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品——CT011 ，用于治疗晚期肝细胞癌。报道显示，1例晚期肝细胞癌患者，在接受CT011与索拉非尼联合治疗后，获得了完全缓解（CR）以及长期生存。 02 GCC19CART 结直肠癌客观缓解率达50% 上海斯丹赛生物开发的CAR-T产品—— GCC19CART ，获美国食品和药物管理局（FDA）授予的快速通道资格。根据实体肿瘤疗效评价标准，1级剂量组（13例患者）客观缓解率(ORR)达15.4%(2/13)，2级剂量组（8例患者）客观缓解率达50%(4/8)。国际前沿T疗法的临床试验正在进行时：目前正急招急性淋巴细胞白血病、T细胞白血病（T-ALL）、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、间皮瘤等多类癌种！小编有话说随着阿基仑赛、纳基奥仑赛等多款CAR-T细胞疗法相继获批上市，CAR-T研发领域呈现井喷式的发展态势，科研人员也在不断探索新的靶点、甚至开发双靶点，尝试用于各类血液肿瘤、实体瘤的治疗。据全球肿瘤医生小编获悉，目前国内共有24家企业布局CAR-T疗法，除复星凯特外，还有药明巨诺、传奇生物、驯鹿医疗、科济生物、信达生物、西比曼生物等。期望在各国专家的共同努力下，CAR-T细胞可以突破价格和实体瘤的瓶颈，让更多的晚期癌症患者获益！参考资料 [1]Zhang,Y,et al.Safety and efficacy of a novel anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell product targeting a membrane-proximal domain of CD19 with fast on- and off-rates against non-Hodgkin lymphoma: a first-in-human study. Mol Cancer , 200 (2023). https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01886-9 [2]Mitra A,et al. From bench to bedside: the history and progress of CAR T cell therapy[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14: 1188049. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1188049/full [3]Giorgioni L,et al.CAR-T State of the Art and Future Challenges, A Regulatory Perspective. Int J Mol Sci. 2023 Jul 22;24(14):11803. doi: 10.3390/ijms241411803. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10380644/ [4]https://healthtree.org/myeloma/community/articles/gprc5d-targeted-car-t-therapies-ash-2023 [5]https://www.clinicaltrialsarena.com/news/cellectis-car-t-cell-therapies-2023/?cf-view [6]https://lymphomahub.com/medical-information/dual-targeted-car-t-cell-therapy-key-updates-from-tct-2023 [7]https://www.glpg.com/press-releases/galapagos-presents-new-encouraging-data-at-ash-2023-from-ongoing-cd19-car-t-studies-with-glpg5201-and-glpg5101/ [8]https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-2023/asco-2023-prostate-cancer/144897-asco-2023-5019-final-results-from-phase-i-study-of-psca-targeted-chimeric-antigen-receptor-car-t-cells-in-patients-with-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-mcrpc.html