10文聚焦国内团队新成果，肠道和菌群研究多点开花

2024-04-12

交易

微生物疗法

04月12日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：大肠癌，医疗器械，肠干细胞，TMAO，抑郁症，乳化剂，肠脑轴，拟杆菌，药物-菌群互作，阴道菌群，礼新医药，默沙东，创胜集团，安捷伦，图格医疗，源博生物。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。于君团队：乳酸乳球菌HkyuLL 10或可抑制大肠癌 Gut——[24.5] ① 香港中文大学于君团队，探究了乳酸乳球菌在结直肠癌（CRC）中的作用；② 与健康对照（n=536）相比，CRC患者（n=489）粪便中乳酸乳球菌丰度降低；③ 从健康人粪便中成功分离出一株新的乳酸乳球菌HkyuLL 10，并进行了全基因组测序；④ 在两个CRC小鼠模型中（ ApcMin/+ 和致癌物诱导），补充HkyuLL 10可抑制肿瘤生成，并通过富集益生菌如约氏乳杆菌缓解肠道菌群失调；⑤ 纳米液相色谱-质谱技术鉴定出分泌蛋白α-甘露糖苷酶为HkyuLL 10的功能性蛋白；⑥ α-甘露糖苷酶可显著抑制人CRC细胞和患者衍生类器官的生长，并显著减少异种移植小鼠的肿瘤生长；⑦ 本研究表明，HkyuLL 10可通过恢复肠道菌群稳态和产生α-甘露糖苷酶抑制CRC肿瘤发生，补充HkyuLL 10或是CRC的潜在预防措施。【原文信息】 Lactococcus lactis HkyuLL 10 suppresses colorectal tumourigenesis and restores gut microbiota through its generated alpha-mannosidase 2024-04-10 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330835 北航团队：新型电子绷带促进肠道伤口愈合 Nature Electronics——[34.3] ① 北京航空航天大学生物与医学工程学院常凌乾和王柳、宾夕法尼亚州立大学余存江与团队发表研究，开发了一种软性可生物降解的自供电电子绷带，通过双重电刺激加速肠道伤口愈合；② 该电子绷带利用脉冲电刺激促进上皮细胞的电转染，提高愈合因子（如上皮生长因子）的表达，利用直流电刺激增强转染细胞的愈合因子分泌；③ 该电子绷带在体外对肠上皮细胞具有高转染效率和细胞活性，能在术中期提升上皮生长因子的表达；④ 与传统缝合治疗和单一电刺激的电子绷带相比，该电子绷带能显著加快小鼠肠道伤口的愈合速度。【原文信息】 Accelerated intestinal wound healing via dual electrostimulation from a soft and biodegradable electronic bandage 2024-03-29 , doi: 10.1038/s41928-024-01138-8 朱书/潘文/李明松/刘占举Nature子刊：DHX9维持肠道稳态的机制 Nature Communications——[16.6] ① 中国科学技术大学朱书/潘文团队联合广州医科大学李明松团队、同济大学刘占举团队揭示了DEAH-box解旋酶9（DHX9）在维持肠道上皮稳态中的重要作用，及其在炎症性肠病（IBD）中的潜在机制；② IBD患者中DHX9蛋白水平降低，且肠上皮条件性DHX9缺失小鼠（Dhx9ΔIEC）对实验性结肠炎更加敏感；③ Dhx9ΔIEC小鼠中肠干细胞（ISCs）和潘氏细胞数量显著减少；④ ISCs或潘氏细胞特异性Dhx9缺陷小鼠进一步证实ISCs表达的 DHX9参与维持上皮稳态；⑤ 机制上，DHX9缺失导致R环异常积累，引发基因组不稳定性和cGAS-STING介导的炎症反应，共同损害ISCs功能并促进IBD发病；⑥ 本研究强调了ISCs中R环介导的基因组不稳定性是IBD的风险因素之一。【原文信息】 DHX9 maintains epithelial homeostasis by restraining R-loop-mediated genomic instability in intestinal stem cells 2024-04-09 , doi: 10.1038/s41467-024-47235-2 国内团队Nature子刊：肠道代谢物TMAO损害胰岛β细胞功能 Nature Communications——[16.6] ① 中国医学科学院李平平研究员及团队揭示了三甲胺-N-氧化物（TMAO）在2型糖尿病（T2D）中损害β细胞功能和糖耐量的机制，为T2D的治疗提供了新的思路；② TMAO在T2D小鼠和患者中均升高，并抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）；③ 膳食胆碱喂养导致C57BL/6J小鼠血浆TMAO水平升高，同时降低GSIS、β细胞比例和糖耐量；④ TMAO通过NLRP3炎症小体抑制钙转运，并抑制Serca2表达，Serca2激动剂能够逆转TMAO对β细胞功能的影响；⑤ 长期TMAO暴露促进β细胞内质网应激、去分化和凋亡，抑制β细胞转录特性；⑥ 通过敲除Fmo3可抑制TMAO的产生，进而改善db/db和胆碱饮食喂养小鼠的β细胞GSIS、β细胞比例和糖耐量。【原文信息】 Trimethylamine N-oxide impairs β-cell function and glucose tolerance 2024-03-21 , doi: 10.1038/s41467-024-46829-0 国内团队Nature子刊：肠道菌群在炎症性抑郁症中的免疫调节作用 Nature Communications——[16.6] ① 山西医科大学第一医院孙宁和张克让与团队揭示了肠道菌群在炎症性抑郁症中的免疫调节作用，发现来自肠道菌群的炎症过程可能参与炎症性抑郁症的神经炎症，TLR-4/NF-κB和NLRP3炎症 NLRP3炎症小体信号部分介导这种相互作用；② 与非炎性抑郁症或对照组相比，炎症性抑郁症患者肠道菌群中拟杆菌属升高，产短链脂肪酸的梭菌属降低，伴随有异常的丁酸甲酯代谢；③ 粪菌移植炎症性抑郁症患者的小鼠出现抑郁和焦虑样行为，并伴随外周和中枢炎症因子及肠粘膜通透性的增加；④ 补充丁酸梭菌能够使炎症性抑郁症小鼠肠道菌群恢复正常，降低炎症因子，并表现出抗抑郁效果。【原文信息】 Immunoregulatory role of the gut microbiota in inflammatory depression 2024-04-08 , doi: 10.1038/s41467-024-47273-w 雷平+曹海龙等：膳食乳化剂P80可通过肠道菌群加剧老年认知衰退 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 天津总医院雷平、曹海龙及Fanglian Chen及团队发表研究，发现在加速衰老小鼠模型（SAMP8）中，乳化剂聚山梨酯80（P80）通过诱导肠道菌群失调、胆汁酸代谢改变、屏障破坏和神经炎症，加速认知衰退；② 长期摄入P80会显著加剧SAMP8小鼠认知衰退，伴随大脑病理蛋白沉积、血脑屏障破坏和小胶质细胞等激活；③ P80摄入导致肠菌失调，增加产生次级胆汁酸的细菌如瘤胃球菌科、毛螺菌科和 Clostridium scindens ；④ 将P80小鼠的粪便菌群移植到16周大的SAMP8小鼠也能加剧认知下降和肠道屏障损伤；⑤ P80暴露会显著改变胆汁酸代谢，血清和脑组织中去氧胆酸（DCA）水平显著升高，DCA通过ABCA1转运体导入溶酶体胆固醇，激活小胶质细胞并促进衰老相关分泌型表型的产生；⑥ 这些发现表明，饮食引起的肠道菌群失调可能是年龄相关认知衰退的危险因素。【原文信息】 Dietary emulsifier polysorbate 80 exposure accelerates age-related cognitive decline 2024-03-31 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.03.052 陈卫院士团队：微生物模型+机器学习，揭示溃疡性结肠炎的潜在缓解剂 Gut Microbes——[12.2] ① 江南大学陈卫院士团队发表研究，通过整合微生物建模和机器学习技术，鉴定出可能缓解溃疡性结肠炎（UC）的特定菌株及其代谢产物；② 使用来自iHMP的宏基因组数据，构建了个体化的微生物群落模型；③ 与对照组相比，UC患者菌株水平的α和β多样性显著下降，且预测的粪便代谢物谱和菌株对代谢物的贡献在两组间也有明显差异；④ 通过基于树的机器学习模型，发现粪副拟杆菌ATCC43184和N-乙酰-D-甘露糖胺是潜在的UC缓解因子，并在UC小鼠模型中验证了二者减轻结肠炎症状的功效。【原文信息】 Integrative analysis with microbial modelling and machine learning uncovers potential alleviators for ulcerative colitis 2024-04-02 , doi: 10.1080/19490976.2024.2336877 于广利+尚庆森：人体肠道拟杆菌如何降解代谢透明质酸？ Carbohydrate Polymers——[11.2] ① 中国海洋大学于广利、尚庆森与团队发表研究，全面揭示了14种人类肠道拟杆菌属细菌降解和发酵透明质酸（HA）的特性和差异，对开发新型HA基营养品和药物具有重要意义；② B. caccae P2-20、 B. faecis P3-11、 B. finegoldii B36-12、 B. ovatus B8-7、 B. salyersiae CSP6、 B. stercoris P22-28、 B. thetaiotaomicron E1-7和 B. xylanisolvens AY11-1降解代谢HA的能力较强；③ B. cellulosilyticus B35-16、 B. eggerthii B21-17、 B. fragilis P21-23、 B. intestinalis E13-17、 B. stercorirosoris B32-26和 B. uniformis P30-16降解代谢HA的能力较弱；④ HA分子量越高，越容易被拟杆菌降解代谢；⑤ 不论HA分子量大小， B. salyersiae CSP6的降解代谢能力在所有测试的拟杆菌中是最强的，能将HA降解为聚合度为4的寡糖（udp4）；⑥ 这些udp4可被其他拟杆菌利用，提示不同拟杆菌在降解代谢HA的过程中存在互养关系。【原文信息】 Degradation and fermentation of hyaluronic acid by Bacteroides spp. from the human gut microbiota 2024-03-18 , doi: 10.1016/j.carbpol.2024.122074 港大团队：抗HBV药物治疗中肠道菌群的作用 EBioMedicine——[11.1] ① 乙型肝炎病毒（HBV）感染者常伴有肠道菌群失调，香港大学司徒伟基和袁孟峰团队发文揭示肠道菌群在抗病毒药物核苷（酸）类似物（NAs）治疗中的介导作用及关联性；② 通过16S全长测序和血浆胆汁酸的质谱分析，研究发现110名慢性HBV患者的肠道菌群可分为3群（c-Bacteroides、c-Blautia和c-Prevotella）；③ c-Bacteroides患者血浆中熊去氧胆酸水平较高，次级胆酸转化酶7α-羟基类固醇脱氢酶细菌比例较高，且在NAs治疗后HBV-DNA不可检测率更高；④ c-Blautia患者血浆中鹅去氧胆酸水平较高，c-Prevotella者血浆中脱氧胆酸和牛磺-α-鼠胆酸水平较高；⑤ 接受NAs治疗后患者肝纤维化与c-Blautia正相关，另外晚期纤维化与大肠杆菌相对丰度增加有关，同时L-色氨酸生物合成途径富集。【原文信息】 Virological response to nucleos(t)ide analogues treatment in chronic hepatitis B patients is associated with Bacteroides-dominant gut microbiome 2024-04-06 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105101 蒋超等Cell子刊：多种族生殖道微生物组有何进化动态特征？ Cell Reports——[8.8] ① 浙江大学蒋超团队与合作者，对不同种族间人类阴道微生物组的演化情况进行了系统性分析；② 相比其他宿主因素，种族对菌群多样性影响最大，与细菌性阴道炎相关的加德纳菌和 Fannyhessa vaginae 在非裔和拉丁裔女性中更为普遍；③ 与非乳杆菌科物种相比，乳杆菌科物种的核苷酸多样性较低，而正向选择基因较多，其中黏蛋白结合基因、细胞壁锚定基因等黏附因子普遍经历正向选择；④ 在非裔女性中，随着同义突变的积累，非乳杆菌科物种的基因组多样化程度更高；⑤ 卷曲乳杆菌的系统发育图谱与宿主进化历史存在一致性，相对于火鸡、家鸡甚至人类肠道， muc_B2 基因仅在人类生殖道中高度保守。【原文信息】 Vaginal microbiomes show ethnic evolutionary dynamics and positive selection of Lactobacillus adhesins driven by a long-term niche-specific process 2024-04-09 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114078 礼新医药宣布启动LM-302 3期临床试验 ① 4月8日，礼新医药宣布启动了LM-302三线治疗CLDN18.2阳性胃或胃食管交界部腺（G/GEJ）癌 CLDN18.2阳性胃或胃食管交界部腺（G/GEJ）癌的3期临床试验；② LM-302是礼新医药基于其独家平台开发的一款CLDN18.2 ADC，已获FDA授予针对胰腺癌、G/GEJ癌和胆管癌的3项孤儿药资格；③ 2022年5月，Turning Point与礼新医药就LM-302达成全球（除大中华区与韩国以外国家及地区）独家开发和商业化权益合作，礼新医药有望获得超过10亿美元总金额及销售梯度特许权使用费；④ 2023年3月，康方生物与礼新医药合作，旨在共同推进PD-1/VEGF双抗依沃西单抗 PD-1/VEGF双抗依沃西单抗（AK112）与LM-302的联用组合临床研究。【原文信息】礼新医药 CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC启动III期临床试验 2024-04-09 , 医药魔方Info 默沙东启动SKB264治疗胃癌全球3期临床试验 ① 4月10日，默沙东启动了SKB264（MK-2870）的第7项全球3期临床试验MK-2870-015研究，用于评价SKB264治疗复发性或转移性胃癌的疗效及安全性问题；② 该项3期临床试验计划招募450例胃癌患者，预计2027年1月完成初步研究；③ SKB264已经开展了6项不同癌症的全球3期临床试验，包括非小细胞肺癌、子宫内膜癌和乳腺癌等；④ 自2023年10月以来，默沙东已入组4830例患者参与SKB264的临床试验；⑤ 作为临床突破的重要切入点之一，默沙东将全力推进SKB264的临床开发，一方面是覆盖更广阔的癌种，另一方面是从后线向前线积极拓展。【原文信息】科伦博泰：默沙东启动SKB264第7项全球三期临床 2024-04-10 , Armstrong生物药资讯创胜集团与安捷伦合作开发Claudin18.2伴随诊断试剂盒 ① 4月9日，创胜集团宣布与安捷伦合作开发CLDN18.2伴随诊断试剂盒，以此支持旗下治疗性抗体药物Osemitamab的全球3期临床试验；② 该试剂盒可用于筛选表达CLDN18.2的、局部晚期或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌 CLDN18.2的、局部晚期或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者；③ Osemitamab是一种靶向CLDN18.2的人源化单克隆抗体，在治疗G/GEJ腺癌和胰腺癌患者上获得了孤儿药资格认定；④ 安捷伦正在进行免疫组化（IHC）试剂CLDN18.2 IHC 14G11 pharmDx的开发，可检测G/GEJ腺癌中的CLDN18.2蛋白。【原文信息】创胜集团宣布与安捷伦合作开发可支持Osemitamab(TST001)全球III期临床试验的Claudin18.2伴随诊断试剂盒 2024-04-09 , 创胜集团外科微创影像设备商「图格医疗」完成近2亿元B轮融资 ① 近日，南京图格医疗完成近2亿元人民币B轮融资，本轮融资由LongRiver江远投资、东证创新联合领投，多家机构跟投；② 融资将用于图格医疗外科微创影像设备的商业推广和新产品研发；③ 图格医疗成立于2018年，专注于医用内窥镜成像系统及数字智能化手术室领域，是国内首家获得4K 3D ICG三合一电子内窥镜摄像系统注册证的企业；④ 目前，图格医疗产品在500多家国内医院试用，获得了临床外科专家的高度评价。【原文信息】【首发】图格医疗完成近2亿元B轮融资 2024-04-10 , 动脉网「源博生物」获近千万港币种子轮融资 ① 据报道，源博生物于2024年1月份完成了一笔近千万港币的种子轮融资；② 融资将用于帮助源博生物在今年推出5-10款智能化细胞工业设备，同时完成对日本细胞工业技术的收购；③ 源博生物成立于2020年7月，致力于AI驱动的细胞制备设备研发，为再生医学领域提供细胞分选、成像和培养设备；④ 源博生物预计在今年上市的产品包括AI细胞分选仪、细胞包裹仪、流式细胞分选仪、iPS细胞生物反应器和可编程注射泵，另有5款人工智能设备正在开发中。【原文信息】【首发】源博生物获近千万港币种子轮融资致力于AI驱动的细胞制备设备研发 2024-04-10 , 动脉网感谢本期日报的审核者：圆圈儿，RZN，九卿臣，mildbreeze，Johnson，lxx，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0411 | 今日Nature：抵御病菌感染，结肠细胞如何与T细胞协作？ 0410 | 今日Cell：首个大规模泛癌转移瘤菌群图谱重磅出炉 0409 | 高分Nature子刊：菌群产物药物研发取得新进展 0408 | 300万人数据："好"胆固醇与消化道癌症风险有何关联？ 0407 | 100分综述详解：短链脂肪酸链起饮食、菌群和免疫 0406 | 贾伟/刘铁民/郑晓皎Cell子刊新发现：改善抑郁症的肠菌代谢物 0405 | 高分Cell子刊：中国农大团队详解后生元 0404 | 顶刊双发：肠菌相关神经发育和肠道免疫研究均有新发现 0403 | 今日Cell肠道研究双发：代谢胆固醇的肠菌+肠炎细胞图谱 0402 | 保肠护关节：高分研究揭示抵御关节炎的肠道因子