10年23个自主在研新药，ALK或成首个国产替代，这家Biotech凭什么？

2023-06-08

ASCO会议高管变更引进/卖出上市批准医药出海

曾用6.7亿元孵化出23条有竞争力的产品管线，一梯队核心产品有望成为首款“国产替代”，临床数据的优势表现在股价上是半年里时有涨停……这家低调的Biotech，正逐步从小分子领域脱颖而出。一年一度的ASCO（美国肿瘤学会）大会如火如荼进行，其热度较往年有过之而不及。在这一顶级肿瘤学术舞台上，来自中国的几款FIC、BIC小分子“潜力股”让业内翘首以盼。其中，中国首个进入临床、且研发进度最快的国产三代ALK抑制剂（SY-3505）也以研究壁报的形式亮相。该产品尤其在今年3月获CDE附条件批准上市回复以来，就备受瞩目。在全球仅一款三代ALK抑制剂上市的当下，该产品能否率先打破进口垄断，惠及中国患者？这是一个颇具科学、临床和市场价值，以及社会意义的命题。SY-3505的“原创者”，正是业内有着“创新机器”之称的首药控股。在其十余年里打造的23个自主在研新药中，1款已申报NDA（新药上市申请），3款处于关键Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段，3款处于Ⅱ临床试验阶段。另外，首药控股还拥有200项授权发明专利，目前已向正大天晴、石药集团输出创新药11个。在扎堆布局、原创能力不足等问题引发创新药固有研投与产出关系备受挑战的当下，首药控股的投入产出比表现，成为了一抹难以忽略的亮色。更值得注意的是，2022年，众多Biotech度过了一个艰难的寒冬，裁员、砍管线、现金流吃紧。但首药控股却反其道而行：截至2022年底，其现金及现金等价物为11.9亿元，总资产规模同比大增21.32倍，资产负债率由报告期初的97.42%下降至7.07%。显著优化的现金流等状况，也助其抗风险能力更加稳固。另一面，其员工总数也较为稳定，多年维持着较强的凝聚力。近期，首药控股召开了2022年度暨2023年第一季度业绩说明会，结合会上透露的信息，得以获知这家Biotech的产品力几何，企业内功几深。01 国产替代未来已来与一些在2015年之后出生的创新药企不一样，首药控股虽成立于2016年，但其全资子公司赛林泰医药早在2010年就开始运营，至今已在小分子创新药领域深耕超过十年。基于较长周期的技术积累，首药控股锚定扎根小分子新药这一领域，并选择了有别于PD-1等已成红海的靶点，主攻ALK等细分赛道，成为了目前国内唯一一家在ALK阳性非小细胞肺癌 ALK阳性非小细胞肺癌治疗领域布局有一线、二线、三线全流程用药管理的创新药企。肺癌发病率及死亡率在全球及中国一直呈增长趋势，而在所有类型肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌发病率约85%。相较于化疗，靶向治疗能获得更好的疗效和更长的生存期。其中，继EGFR之后，ALK小分子靶向抑制剂已作为一线治疗方案被写入中国临床肿瘤学会和美国国立综合癌症网络制定的临床治疗指南。2011年，首个ALK抑制剂——辉瑞克唑替尼获FDA批准，两年后在中国上市。但目前除了在某些特定的临床下，一线治疗基本不再将克唑替尼作为首选药物，更多地是使用二代或三代ALK抑制剂。基于NSCLC这一大适应证下较多的患者需求，国内众多药企争相布局二代或三代药物，但布局二代+三代的ALK的药企，目前只有首药控股的SY-3505，且临床进展相对更快。当然，从市场竞争力和技术创新度这两个维度，SY-3505更令人瞩目。首先从未来商业化前景和竞争格局来看，SY-3505有望实现首个“国产替代”。目前，二代ALK抑制剂包括阿来替尼、塞瑞替尼和布格替尼，三者均为进口，恩沙替尼为国内自研。不过，二代ALK抑制剂进展后患者最常发生G1202R耐药突变，而三代SY-3505可有效抑制包括G1202R、F1174L、 L1196M等在内的多数耐药突变体，有效抑制突变型肿瘤生长，解决目前国内第二代ALK抑制剂耐药后的临床用药需求。而SY-3505目前面临的三代已上市竞争对手，仅有辉瑞的三代ALK抑制剂劳拉替尼 ALK抑制剂劳拉替尼。2018年上市的劳拉替尼于2022年6月进入中国市场，今年1月刚刚纳入新版国家医保药品目录。技术创新度上，SY-3505分子设计理念并非简单的改构或氘代策略，而是基于靶点特性和竞品缺点有针对性设计出的全新结构。截至目前，全球仅有一款三代ALK抑制剂(劳拉替尼)获批。劳拉替尼是大环类化合物，入脑率较高，54%的患者服用劳拉替尼有中枢神经系统症状。为了在确保化合物在脑部有高暴露量的同时，也能降低潜在的神经毒性发生率，首药控股在进行分子筛选时，在入脑率上设置了一个区间范围来评价化合物的性质，基于此，采用不同于劳拉替尼的母核结构，进行有针对性地筛选。从现有的临床数据表现上，SY-3505已在二代药物耐药患者中表现出了较明显的疗效、较高安全性和耐受性。如在疗效方面，截至今年2月，在一项600mg剂量下入组56名患者的试验中，几乎所有患者使用过1种及以上ALK-TKIs治疗，SY-3505的初步总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为38.3%和83%，针对22例基线有中枢神经系统转移的患者，ORR和DCR分别为50%和86.4%。整体来看，SY-3505作为三代国产的ALK抑制，在定价和本土推广的优势上，都具备一定的优势和前景。同时，首药控股同时开发二代和三代药物也可以降低一定的综合成本，从而使患者用药负担更低，提高药物的可及性和经济性，也能以此推动NSCLC精准治疗的不断发展。除了SY-3505之外，首药控股同领域的另一“武器”——二代SY-707的疗效和安全性具备一定的竞争力，且联用PD-1等拓展适应证的临床试验申请也已获国家药监局通过。02不卷靶点卷创新除了在ALK领域进击、夯实护城河深度的同时，为了走得更稳，首药控股也在核心产品基础上进行横向拓展。如在研管线中，SY-5007是最先进入关键II期的国产RET抑制剂 RET抑制剂。“RET”是NSCLC治疗领域精准治疗的新靶点。已有Ⅰ期临床数据显示，SY-5007在患者中具有良好的耐受性，在晚期RET融合阳性NSCLC患者中观察到了显著的抗肿瘤活性，此外在RET阳性甲状腺癌 RET阳性甲状腺癌患者中同样表现出良好的临床活性与耐受性。此外，首药控股也拥有自主研发的高选择性、不可逆BTK激酶抑制剂SY-1530等后续产品，且临床进展较为迅速，另外公司还储备了LMP7/MAT2A抑制剂等多个临床前项目。接下来，首药控股该如何继续布局管线？公司表示会根据首次人体试验数据评估不同管线的优先级别和资源倾斜力度。同时也会根据产品情况去推进国际化进程，如开展海外临床试验及申报，持开放、谨慎的态度与跨国药企达成合作等等。回顾这十余年时间，从无到有，从有到丰富，从一廓城楼到更多疆土，不浮躁，不喧嚣，首药控股这家极为低调的创新药企，不讲概念，不讲故事，没有朝着资本曾蜂拥的方向去盲目布局，而是敢于布局RET、FGFR4、WEE1等新型靶点，以及在PROTAC、水解酶等新技术上积极落子。2016年以前，为了实现自身造血，首药控股先后与正大天晴、石药中奇合作开展20多个具有自主知识产权的新药项目。2017年以后，首药控股进入了一个更为快速的发展时期。2019年，公司进行第一、二轮增资，双鹭药业、经开区投资平台亦庄国投共计2.5亿资金进入。2020年，首药控股完成Pre-IPO融资，由中信建投资本、领承创投、华盖资本、崇德英盛等投资。2022年3月，首药控股在科创板上市。接下来，首药控制表示还将保持同比30%～50%增长的研发投入，继续“蓄航”前行。在行业历经艰难的调整期、逐步走向成熟期的当下，那些不“卷”靶点，反而有着较高投入产出比和强创新力的企业，愈发显得难能可贵。从今年首药控股的股价表现来看，它的确值得被更多人所看到，也已经被更多人看到。这家公司正一步步地兑现其在官网里反复强调的企业理念：创造中国患者能够吃得起的一类新药。