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浅谈杜氏肌营养不良治疗进展
2023-11-06
·
药渡Daily
寡核苷酸
信使RNA
基因疗法
临床研究
核酸药物
关键词
杜氏肌营养不良
;研究进展;Sarepta Therapeutics
杜氏肌营养不良(DMD)
,又称
假肥大型进行性肌营养不良
,是临床上常见的
进行性肌营养不良症
。
DMD
是由于X染色体上编码抗肌萎缩蛋白的基因发生突变引起的遗传性疾病,以
进行性肌肉无力
为特征,患者初期多表现为走路不稳,易跌倒,最终可累及呼吸肌、心肌导致死亡。
DMD
主要影响男性,全球大约每3500-5000名新生男性中就有1人发病。Part 1已获批的
DMD
药物目前,
DMD
还无法治愈,治疗药物非常有限,
DMD
获批药物有八款,多为反义寡核苷酸药物。详见下表。全球已获批的
DMD
疗法资料来源:药渡数据库AtalurenAtaluren是一种蛋白质修复疗法,能够与核糖体相互作用,使核糖体能够通过mRNA上的过早无义停止信号,允许细胞产生全长的功能性蛋白质。2014年7月,该药在欧盟被批准用于治疗5岁及以上、非卧床、无义突变型DMD(nmDMD)患者。EmflazaEmflaza是皮质类固醇药物。
Emflaza
是FDA批准的首款用于治疗
DMD
的皮质类固醇类药物,通过减少
炎症
和降低免疫系统的活性起作用,2017年2月其片剂和口服混悬剂被批准用于治疗5岁及以上
DMD
,2019年又被FDA批准扩大用于2岁至5岁
DMD
儿童患者。然而,
Emflaza
存在一些与皮质类固醇相似的副作用,如面部浮肿、
体重增加
、食欲增强、
上呼吸道感染
、
咳嗽
、
尿频
、
多毛症
和
向心性肥胖
。AgamreeAgamree也是皮质类固醇药物,然而,与普通类固醇药物不同,可以有选择性地激活类固醇的某些信号通路,能够在保持类固醇对
DMD
疗效的同时减少副作用的产生。今年10月,该药被FDA批准用于治疗2岁及以上
DMD
患者。反义寡核苷酸药物
Exondys 51
、
Viltepso
、
Vyondys 53
、
Amondys 45
均是反义寡核苷酸药物,通过改变表达抗肌萎缩蛋白的mRNA的剪接过程,跳过让蛋白合成过早中断的基因变异发挥作用。其中
Exondys 51
于2016年9月被FDA批准用于治疗发生51外显子跳跃突变的DMD患者。
Vyondys 53
于2019年12月在美国被批准用于治疗携带53外显子跳跃突变的DMD患者。
Viltepso
于2020年5月在日本被批准用于治疗发生携带53外显子跳跃突变的DMD患者。
Amondys 45
于2021年2月在美国被批准用于治疗发生携带45外显子跳跃突变的DMD患者。
Elevidys
是全球批准的首款治疗
DMD
的基因疗法。该药是一款AAV基因疗法,通过将目的基因递送到肌肉组织,针对性地产生抗肌萎缩蛋白的有效成分,从而减缓或阻止肌肉退化。今年6月,
Elevidys
被FDA批准用于治疗4-5岁携带抗肌萎缩蛋白基因突变的非卧床儿科DMD患者。市场表现上,
Exondys 51
表现最好,2022年销售额高达511.75百万美元
Amondys 45
次之,2022年销售额达214.58亿美元。
Vyondys 53
排名第三,2022年销售额为117.44亿美元。Part 2在研
DMD
新药
DMD
市场即将进入收获期,根据药渡数据调研,目前全球还有多款在研新药被开发用于治疗
DMD
,多款处于后期临床,详见下表。全球部分在研
DMD
新药资料来源:药渡数据库Givinostat
Givinostat
进展相对较快,目前正在美国接受优先审查,PDUFA日期为2023年12月21日。
Givinostat
是一种具有创新作用机制的口服组蛋白去乙酰化酶(HDAC)小分子抑制剂。
DMD
患者肌肉组织中HDAC活性异常升高,这种升高的HDAC活性可能促使肌肉再生受损,并妨碍肌肉超细纤维适应收缩的能力。通过抑制HDAC活性,
Givinostat
可以缓解
DMD
患者肌肉组织的损害,保护肌肉超细纤维的功能。3期临床在研药物
CAP-1002
、
TAS-205
、
Pamrevlumab
、
Edasalonexent
等几款药物处于3期临床。
CAP-1002
是一种用于治疗晚期DMD的同种异体细胞疗法,由心脏来源细胞(CDCs)组成,已在临床前和临床研究中显示出有效的免疫调节活性。在为期18个月的临床试验HOPE-2中,与安慰剂相比,
CAP-1002
受试者的上肢性能观察到明显差异。今年6月,
Capricor Therapeutics
宣布将在今年三季度与FDA召开Type-B会议,讨论
CAP-1002
的BLA计划以及当前的临床3期试验。
Pamrevlumab
是一款靶向
结缔组织生长因子(CTGF)
的新型抗体,被开发用于治疗
特发性肺纤维化(IPF)
、
胰腺癌(LAPC)
和
DMD
等,其中针对
DMD
适应症曾被FDA授予孤儿药资格认定、快速通道认定、罕见儿科疾病认定。遗憾的是,
Pamrevlumab
用于治疗非卧床DMD患者的3期LELANTOS-1在第52周没有达到上肢表现2.0(PUL 2.0)得分这一主要终点。
PF-06939926
是
辉瑞
从
Bamboo Therapeutics
引进的
DMD
基因疗法,由人肌肉特异性启动子驱动,利用rAAV9作为载体递送微型肌营养不良蛋白基因(rAAV9具有靶向定位肌肉组织的潜力)。2期临床在研药物在研
DMD
药物大多处于2期临床。
Brogidirsen
是一种反义核酸药物(ASO),今年7月被FDA授予罕见儿科疾病资格认定(RPDD),用于接受外显子44跳跃治疗的
DMD
。
PGN-EDO51
是基于PepGen增强递送寡核苷酸(EDO)技术平台开发的一种多肽-寡核苷酸偶联物,主要由EDO肽和寡核苷酸组成。其中EDO肽实现对寡核苷酸的有效递送,寡核苷酸通过跳跃外显子51来恢复开放阅读框并产生一个较小的功能性抗萎缩蛋白以治疗
DMD
。该药在健康志愿者中进行的单剂量递增1期临床试验达主要终点,安全性和耐受性良好。而且,在所有获批或已知在研
DMD
治疗药物中,
PGN-EDO51
的外显子跳跃水平最高,有助于产生更高水平的抗肌萎缩蛋白。
RGX-202
是一款使用AAV8载体的
DMD
基因治疗药物,递送一种含有天然肌营养不良蛋白C端功能部分的创新型微型肌营养不良蛋白转基因。相关临床前研究中显示,含有功能性C端的
RGX-202
可以将多种关键蛋白募集到肌肉细胞膜表面,从而在
DMD
小鼠模型中提高肌肉细胞对骨骼肌收缩活动诱导损伤的抗性。同时,通过密码子优化与CpG部分的减少,
RGX-202
还具备提高基因表达,提高翻译效率,降低免疫原性的能力。此外,
RGX-202
所使用的肌肉细胞特异性启动子Spc5-12在相关研究中也显示出了很好的效果。2023年5月,该药被FDA授予治疗
DMD
的快速通道资格认定。
DYNE-251
是针对携带51号外显子跳跃突变DMD患者开发的抗体偶联寡核苷酸药物,由磷酸二酰胺吗啉寡聚物(PMO)与Fab片段结合组成。该药可以靶向结合目标肌肉组织中高度表达的
转铁蛋白受体1(TfR1)
,通过促进外显子的跳跃,使肌肉细胞产生短且具有功能的肌肉营养不良蛋白,从而阻止或逆转疾病的进程。临床前研究表明,
DYNE-251
治疗可使mxd模型小鼠基因发生跳跃的能力强劲持久,诱导骨骼肌和心肌中的肌肉营养不良蛋白表达从而减少肌肉损伤、增加肌肉功能。2022年10月,该药被FDA授予快速通道资格认定,用于治疗51号外显子跳跃突变的DMD。Part 3总结整体来看,近十年来
DMD
治疗领域取得了很大的突破,多款新疗法先后获批,其中涉及2款皮质类固醇药物、1款基因疗法、1款蛋白质修复疗法和4款反义寡核苷酸药物。此外,目前还有多款在研
DMD
新疗法进入后期临床,而且在研
DMD
疗法药物类型愈发多样,涉及单抗、细胞疗法、多肽寡核苷酸偶联物、抗体寡核苷酸偶联物。期待未来有更多的
DMD
新药获批上市,给
DMD
患者提供更多的选择。
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机构
Capricor Therapeutics, Inc.
Pfizer Inc.
Bamboo Therapeutics, Inc.
适应症
杜氏肌营养不良症
肌营养不良
肌肉无力
[+9]
靶点
CTGF
TfR1
药物
地夫可特
依特立生
维托拉生
[+13]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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