靶向肿瘤Treg的五类疗法

2024-03-17

免疫疗法抗体药物偶联物临床申请

【前言】瘤内浸润的Treg细胞亚群复杂，通过不同途径促进免疫抑制微环境的塑造，是肿瘤。也因此，很多已上市的抗体疗法都和Treg作用相关，也有希望特异性影响Treg的疗法在开发中。Front. Immunol.（一）通过表面蛋白特异性耗竭Treg进入临床阶段的疗法包括：靶点药物/管线名称其他CD25daclizumab人源IgG1单抗basiliximabADCT-301ADCRO7296682IL-2非阻断抗体RM-1995近红外光免疫疗法Denileukin diftitox重组免疫毒素CTLA-4Ipilimumab人源化IgG1单抗ADU-1604NurulimabTicilimumab人源化IgG2单抗XMAB20717CTLA-4/PD-1双特异性单抗XMAB22841CTLA-4/LAG-3双特异性单抗ATOR-1015CTLA-4/OX40双特异性单抗OX40MEDI6383人OX40L-IgG4 Fc融合蛋白PF-04518600激动型单抗BMS 986178BGB-A445MEDI6469MOXR0916MEDI0562GITRMEDI1873激动型六价GITR配体融合蛋白TRX518人源化、非耗竭性、琼脂糖基IgG1单抗MK-1248人源化IgG4单抗BMS-986156人源IgG1单抗GWN323ICOSJTX-2011激动型人源化IgG1单抗KY1044MEDI-570Fc段糖基化人源化单抗GSK3359609XMAB23104ICOS/PD-1双特异性单抗肿瘤浸润Treg抑制相关的表面分子表达包括：CD25、CTLA-4、PD-1、ICOS、LAG-3和TIGIT；TNF受体超家族GITR、4-1BB和OX-40；趋化因子受体CCR4、CCR5和CCR10。Treg细胞还可以通过释放IL-10、TGF-β和IL-35等抗炎细胞因子来抑制TME的免疫反应。几种CTLA-4单克隆抗体还可以通过ADCC效应杀伤Ti-Tregs。然而，一些临床研究表明，在CTLA-4抗体给药后，肿瘤内的Tregs数量不会减少，反而促进了Ti-Tregs的CD28依赖性扩增。此外，由于微环境中的其他免疫细胞也表达CTLA-4，因此非选择性靶向CTLA-4可能会无意中减少抗肿瘤免疫细胞。许多研究已经探索了以CD25为靶点的抗肿瘤策略，或者将IL-2与细胞毒分子或CD25 ADC结合以耗尽Treg细胞。然而，这些方法在不同的背景下表现出不同的有效性。（二）减少Tregs募集：抑制趋化因子信号通路进入临床阶段的疗法包括：靶点药物/管线名称特征CCR4MogamulizumabFc段糖基化人源化单抗FLX475口服特异性激动剂CCR8GS-1811Fc段糖基化人源化单抗BAY3375968BMS-986340S-531011通过抑制趋化因子信号通路，Tregs在肿瘤中的积聚可以得到缓解(肿瘤浸润Treg的趋化和代谢特征)。很早就有在小鼠实验中实验CCR10或CCR5单抗，显示能显著延缓肿瘤生长。CCR4单抗还能通过ADCC效应特异性地清除Treg。（三）减弱Tregs相关细胞间信号进入临床阶段的疗法包括：靶点药物/管线名称特征PI3K8Parsaclisib小分子抑制剂IOA-244AZD8186LCKDasatinib多靶点TKIImatinibTreg细胞通过高表达CD39和CD73来适应微环境，最终将瘤内的ATP转化为腺苷。CD39：当ATP作用于Treg的P2XR时，可以诱导Treg的凋亡并抑制Treg的功能(172,173)。CD39可降低TME中的ATP水平，间接保护Treg细胞免受ATP诱导的细胞凋亡。CD73：提高了微环境中的腺苷浓度。腺苷与效应T细胞膜上的A2aR和A2bR结合，从而抑制其活性。IDO：作为一种色氨酸消耗酶，可导致TME内色氨酸水平降低，从而影响T细胞的激活及其抗肿瘤能力。值得注意的是，给予免疫检查点抑制剂后，TME中过表达IDO，同样导致Tonvs功能障碍，Tregs和MDSCs激活和增殖水平提高，建立了免疫抑制环境。不过，尽管Epacadostat在内的几种口服IDO1抑制剂 IDO1抑制剂在过去几年中已进入人体临床试验，没有出现重大安全问题，但其单药试验并未达到客观疗效。（四）靶向Treg代谢进入临床阶段的疗法包括：靶点药物/管线名称特征CD36VT1021多为抑制剂MCT1AZD3965IDOEpacadostatNLG802GDC-0919CD73LY3475070小分子酶抑制剂CPI-006MEDI9447Sym024CD39TTX-030SRF617肿瘤细胞与TI-Tregs有一些共同的代谢特征。在人源卵巢癌、结肠癌和黑色素瘤的小鼠模型中，ROS可诱导Tregs的凋亡。此外，特定浓度的乳酸为TI-Tregs提供碳源以产生磷酸烯醇式丙酮酸(糖酵解的中间体)。然而，目前尚不清楚在TME中限制Treg代谢最终对免疫有利还是有害。正面作用的靶点包括CD36，例如在黑色素瘤移植小鼠模型中，CD36拮抗剂破坏脂质代谢，从而选择性地耗尽Ti-Tregs，恢复抗体对PD-1的效力，而不会产生严重的自身免疫反应。PI3K-AKT-mTOR通路作为协调糖酵解的枢纽，也是Treg代谢靶点之一。黑色素瘤小鼠模型中，雷帕霉素和GO-Y030(mTOR抑制剂)可通过限制葡萄糖摄取和糖酵解，来限制Tregs的数量和功能。此外，当Poly-G3和ssRNA40在体外与人卵巢癌细胞共同培养时，可以刺激TLR8信号，干扰mTOR-HIF-1α诱导的葡萄糖代谢，降低Treg的功能。在胃癌临床前模型中，PI3K-β抑制剂GSK2636771减少了Tregs中游离FA的产生、脂肪的吸收和代谢，抑制了它们的迁移和功能。此类药物还通过信号传递、表观遗传调节和翻译后修饰对Treg产生影响。例如，idelalisib(第一种用于人类慢性淋巴细胞白血病的PI3K-δ抑制剂)可选择性地阻止T细胞分化为Treg细胞和后续分泌IL-10的能力。脂质代谢：主要依赖脂肪酸合成(FAS)和FAO来扰乱肿瘤浸润Treg细胞的代谢适应性。在小鼠黑色素瘤模型中，CD36等脂质代谢靶点比CTLA-4和OX40等传统靶点显示出更好的特异性，阻止了功能性Tregs的积累，而不会系统性地耗竭全身Tregs。抗CD36和抗PD-1阻断的联合治疗可防止小鼠在治疗后出现严重的自身免疫。氨基酸代谢：通过吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)靶向犬尿氨酸途径有可能消除小鼠胶质母细胞瘤模型中的Tregs。不过几种IDO1抑制剂 IDO1抑制剂目前尚无较好数据，也少有进入临床阶段的管线。（五）靶向TME进入临床阶段的疗法包括：靶点药物/管线名称特征VEGFBevacizumabRamucirumabVEGFR2单抗Sorafenib多靶点小分子抑制剂TGF-βGalunisertibTGFR1抑制剂M7824PD-1/TGFβTrapTreg在肿瘤微环境中对血管新生具有极大的促进作用。小结：Treg细胞的特征分子和代谢途径并不是它们自己独有，而是与效应T细胞和外周Tregs共享靶点。因此，全身给药方法可能导致消除或抑制肿瘤外的非肿瘤Tregs以及其他效应细胞，不仅抑制pTreg功能，破坏免疫动态平衡，引发自身免疫性炎症，而且还减弱抗肿瘤效率。也就是说，要么找到表达水平具有足够特异性的单一靶点，要么采用复合靶点以改善这种表达差异。参考文献：1.Qin D, Zhang Y, Shu P, Lei Y, Li X and Wang Y (2024) Targeting tumor-infiltrating tregs for improved antitumor responses. Front. Immunol. 15:1325946. doi: 10.3389/fimmu.2024.13259462.Wang Y, Huang T, Gu J, Lu L. Targeting the metabolism of tumor-infiltrating regulatory T cells. Trends Immunol. 2023 Aug;44(8):598-612. doi: 10.1016/j.it.2023.06.001. 3.Christopher Tay, Atsushi Tanaka, Shimon Sakaguchi,Tumor-infiltrating regulatory T cells as targets of cancer immunotherapy,Cancer Cell,Volume 41, Issue 3,2023.doi:10.1016/j.ccell.2023.02.014.