Padcev的3次“鱼跃龙门” ｜晚期尿路上皮癌

2024-04-20

抗体药物偶联物临床结果上市批准ASCO会议加速审批

文/5円_coin关键提要：EV-201研究中，Padcev凭借ORR、DOR数据获得FDA加速批准，成为全球首个上市的针对晚期尿路上皮癌的ADC药物。在EV-301研究中，Padcev以显著高于标准化疗的OS、PFS、ORR优势，获得FDA的完全批准，以及NCCN指南后续线治疗中的首选推荐（1类证据支持）。随着EV-302研究结果读出，Padcev实现了对含铂化疗的全面超越——将患者的OS、PFS数据几近翻倍。新版NCCN指南已将Padcev+Keytruda联用列为晚期尿路上皮癌一线治疗的唯一首选治疗方案。泌尿系统肿瘤多发于尿路上皮层，≥90%始于膀胱。在一众恶性肿瘤中，膀胱癌排名前列——发病率居第10位，致死率居13位。根据进展，患者的5年OS率从96.7%到8.3%不等。大多数新确诊患者都处于早期阶段（常以血尿为首发症状），肿瘤尚未侵犯至膀胱壁深肌层。标准治疗是TURBT手术，卡介苗等膀胱内灌注作为术后辅助治疗。当肿瘤侵犯至肌层但仍然局限于膀胱，可以选择根治性膀胱切除术，术后患者需要接受膀胱重建手术。不可切除的肌层浸润性膀胱癌，以及转移性膀胱癌需要全身治疗。膀胱癌：确诊时不同阶段的5年生存率疾病进展的速度可能很快，也可能经过干预后保持平稳的曲线很久。然而这种平凡的日常如同行走在漂于水面的浮木，阴影随行。Padcev是FDA批准的首款Nectin-4靶向ADC，也是首款获批尿路上皮癌适应症的ADC。它由3部分组成：靶向Nectin-4的全人源单抗、微管抑制剂MMAE、蛋白酶可切割连接子。Nectin-4在膀胱肿瘤中高表达，但在正常组织中低表达，是尿路上皮癌的理想靶标之一。当Padcev与Nectin-4结合形成复合物被内化，在溶酶体内连接子断裂释放出毒素药物MMAE，破坏微管网络，导致细胞周期停滞，以及细胞凋亡。另外临床前数据表明，该药物可能还具有旁观者效应，诱导免疫原性细胞的潜在作用机制。Padcev是一颗重磅炸弹。这一点从销售额上就能反映出来。2023年的前9个月，Padcev销售556亿円（折合26亿元），同比增长68.1%。从2019年上市至今，Padcev累积销售额已达到1363亿円（折合63.84亿元），仅仅只是依靠局部晚期/转移性尿路上皮癌的二线和后续线适应症。而它也注定会成为一个legend。竖起标杆EV-201研究是征程的起点。在队列1中，共招募了128名既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者。其中3名患者在研究开始前退出。在这项单臂、II期研究中：ORR为44%；DOR为7.6个月。对于这些后续线患者来说，在此之前他们的治疗选择非常有限，标准化疗的ORR普遍<20%。基于EV-201研究队列1的积极结果，Padcev在2019年完成了上市的转身。与此同时，III期EV-301研究正在招募患者。后者，因观察到Padcev显著的OS优势而提前终止，并借此撕下加速批准的标签。EV-301是一项全球大III期试验，招募了608名既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者，按1:1随机分配接受Padcev或研究者选择化疗（多西他赛、紫杉醇或长春氟宁）。主要终点为OS。EV-301的研究设计相比化疗，Padcev获得了显著的生存优势——在24个月随访结果中，mOS为12.91个月（化疗组为8.94个月）；PFS为5.55个月（化疗组为3.71个月）。此外，EV-301研究的长期结果显示出更高的临床反应——Padcev组ORR为41.32%（化疗组为18.58%）；对于确定CR/PR的患者，Padcev组26.4%患者在24月时仍然存活且无进展（化疗组为19.1%）。EV-301研究的疗效结果（中位11.1个月随访）另外，在安全性方面，两组之间的总体TRAE发生率整体较高，分别为93.9%和91.8%；≥3级TRAE发生率也相当，分别为51.4%和49.8%。皮肤反应和周围神经病为常见TRAE。虽然后续线面临的患者状况比较棘手，但除了Padcev之外，还有多款新型疗法获批，包括泛FGFR抑制剂厄达替尼、TROP-2 ADC戈沙妥珠单抗 TROP-2 ADC戈沙妥珠单抗以及HER2 ADC维迪西妥单抗 HER2 ADC维迪西妥单抗。从上市时间来看，Padcev和厄达替尼属于较早一批，于2019年通过加速批准上市。并且目前为止，均已在确证性III期研究中获得疗效检验，且先后在2023年获得CDE受理中国上市申请。其中，厄达替尼的III期OS数据为12.1个月（化疗组为7.8个月）。戈沙妥珠单抗以及维迪西妥单抗这两款ADC则是在2021年凭借II期研究，分别在美国和中国通过加速批准/附条件批准上市。在各自的注册性研究中，获得的ORR数据分别为27.7%和50%。【非头对头研究，请谨慎比对上述药物的临床数据】在这4款新型疗法中，只有厄达替尼和维迪西妥单抗需要选择患者。接受厄达替尼的患者需要具有易感FGFR3基因改变；接受维迪西妥单抗的患者需要满足HER2过表达，即免疫组化检查结果为2+或3+。在NCCN指南中，后续线首选推荐包括Padcev和厄达替尼。以此为中心，Padcev的辐射直径很快涉及到一线患者。这意味着更好的患者体能基础、更广泛的患者群，以及更有潜力的市场增长。从2023 ESMO 开始的希望之声2023年10月，马德里进入深秋。在召开的ESMO会议上，Thomas Powles博士公布了关于Padcev的最新摘要结果。随着幻灯的推进，人们无比清晰意识到一件事——转移性尿路上皮癌治疗领域将重建新的秩序——且这一刻近在咫尺。处于漩涡中心的是一项名为 EV-302的III期研究，在未经治疗的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者中，对比了Padcev+Keytruda联合疗法与标准化疗的疗效。很快12月份，FDA正式敲锤，批准这款联合疗法上市。NCCN指南的更新紧随其后。膀胱癌2024年V1在耐受顺铂患者的一线治疗中，在原本GC（吉西他滨+顺铂）和ddMVAC（剂量密集型氨甲蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂）+生长因子这两种化疗之后，增加了两款新的首选推荐疗法：Opdivo+GC；Padcev+Keytruda。变更正逢春节前夕。在鞭炮声中，Padcev成为首款获得NCCN晚期膀胱癌全人群患者推荐的ADC。尽管此时Padcev+Keytruda还是以2A证据屈于GC和ddMVAC+生长因子之下，但这次几十年来的首次变动足以振奋人心。幸运女神的垂怜并未停止，一场风暴迅即而来。3月底，NCCN更新了V2。在新指南中，Padcev+Keytruda获1级证据推荐，成为一线疗法中有且仅有的首选推荐疗法。盘踞首席地位长达几十年的含铂化疗，正式宣告旧时代的结束。这期间并不是没有尝试过其他疗法的探索。在2023年ESMO大会之前，唯一可说的进步来自于Avelumab，获批作为一线含铂化疗后未进展患者的维持疗法。JAVELIN Bladder 100研究，比较了Avelumab+最佳支持治疗（BSC）和BSC作为维持疗法的疗效。在≥2年随访中，Avelumab组患者的mOS为23.8个月（对照组15个月）、mPFS为5.5个月（对照组2.1个月）。JAVELIN Bladder 100研究临床疗效 Avelumab向前迈进了一步。但还不够，临床患者仍然存在很高的未满足需求。然而诸多相关联合疗法均以失败告终，未能超越含铂化疗。只有，Opdivo+GC和Padcev+Keytruda这两款联合疗法杀出了重围。先来说Opdivo+GC。CheckMate 901研究中，608名顺铂耐受的患者以1:1随机分组分别接受Opdivo+GC和GC化疗。接受联合疗法治疗3周后有反应的患者，接受Opdivo维持治疗。CheckMate 901试验设计患者的中位年龄为65岁。总体来看，37%患者的肿瘤 PD-L1表达较高（≥1%），且21%患者存在肝转移。中位随访时间为33.6个月，Opdivo+GC达到了令人印象深刻的患者结局改善：mOS为21.7个月（对照组18.9个月）；中位PFS为7.9个月（对照组7.6个月）。CheckMate 901研究临床疗效挑战并超越标准化疗，Opdivo+GC的寸寸进步已经成为史无前例。而伴随EV-302研究的结果揭示，这场挑战的跳高横杆首次以“倍”的高度被甩向地面。这是新的奇迹，足以一览群山小。这项III期研究，在既往未经治疗的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者中比较Padcev+Keytruda和含铂化疗的疗效。其中，纳入患者需能耐受含铂化疗，根据是否耐受顺铂的评估，来选择接受顺铂或卡铂+吉西他滨。研究终点为双重终点，分别为BICR评估的PFS和OS。EV-302的研究设计两组的关键人口统计和基线疾病特征平衡：中位年龄为69岁；97%患者的ECOG评分为0-1；54%患者符合顺铂治疗条件；22%患者具有肝转移；58%患者存在PD-L1高表达。EV-302研究结果显示：Padcev+Keytruda将mPFS从6.3个月延长至12.5个月；将疾病进展或死亡的风险降低55%。Padcev+Keytruda组的OS几近翻倍，从16.1个月延长至31.5个月；并将死亡风险降低53%。亚组分析中，无论耐受/不耐受顺铂，联用组合均获得显著的OS获益；此外，PD-L1高表达和低表达亚组中也观察到了类似的情况。临床缓解也获得史上最高的记录：ORR为68%（对照组为44%）；CR率为29.1%（对照组为12.5%）；虽然尚未达到缓解时间，但95% Cl范围下限20.2个月已经为历史最久。 EV-302研究临床疗效 Padcev+Keytruda组中约一半的患者接受了卡铂+吉西他滨治疗。顺铂是第一代铂类化疗药物，疗效好但副作用强烈，卡铂作为第二代减少了安全性风险，但疗效也下滑。有批评指出卡铂的加入，弱化了在耐受顺铂患者中的证据强度。在上述对生存数据的亚组分析中，Padcev+Keytruda组在耐受/不耐受顺铂患者中均表现出一致的生存获益。此外，在肿瘤缓解中，卡铂+吉西他滨的ORR与任何铂+吉西他滨或GC的ORR也相当。即研究结果支持Padcev+Keytruda在晚期尿路上皮癌全人群的应用。最后，在安全性方面，两组安全性也可比。Padcev+Keytruda的TRAE率为97%，化疗组为95.6%；关于≥3级TRAE，Padcev+Keytruda发生率较低为56%，化疗组为70%。Padcev+Keytruda是目前晚期尿路上皮癌一线治疗中最优的吗？NCCN做出了“YES”的回答。虽然Padcev+Keytruda并未与其他可用疗法做头对头比较，例如Opdivo+GC。但其相较标准化疗的压倒性优势——史上最高的PFS/OS/ORR数据，足以明确该联合疗法在局部晚期/转移性尿路上皮癌的一线治疗中，疗效远甚于其他任何可用组合。不过他们可能会面临一些共性问题，比如受到围手术期的用药影响：Keytruda已获批用于治疗卡介苗无反应、不适合或选择不接受膀胱切除术、伴或不伴乳头状肿瘤的高危非基层浸润性尿路上皮原位癌患者；以及Padcev也在探索围手术期用药。Opdivo获批用于接受根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗。如果说患者一线接受了这些疗法，仍然出现疾病进展，会使得二线以及后续线治疗变得愈加复杂，因为当前二线治疗以免疫检查点抑制剂为主，后续线以ADC为主。但这种变化有多大，NCCN没有告诉我们。只有等待临床数据的积累才能得出结论。附：Padcev的前瞻性研究Nectin-4 ADC 的研发概况参考资料：1.Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab vs. Chemotherapy Alone in Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (EV-302).2.ESMO 2023: Discussant: EV-302/KEYNOTE-A39 & CheckMate 901: Welcoming a New Standard of Care in the First-Line Treatment of Urothelial Carcinoma.3.Pivotal Trial of Enfortumab Vedotin in Urothelial Carcinoma After Platinum and Anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 Therapy4.EV-301 long-term outcomes: 24-month findings from the phase III trial of enfortumab vedotin versus chemotherapy in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma.5.Astellas Home page | Astellas Pharma Inc.6.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Bladder Cancer Version 2.2024 -March 27, 2024免责声明“药渡Daily”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。