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制药巨头“围猎”
炎症性肠病
2024-07-15
·
医药魔方
制药巨头们似乎正在发起一场对
炎症性肠病(IBD)
项目的“围猎”。 在诸多猎手中,
艾伯维
是出击动作最多的那一个,仅今年上半年就已经同4家公司达成IBD项目合作交易,包括2月份宣布与
OSE Immunotherapeutics
共同开发治疗
结肠炎
的临床前
CMKLR1
单抗药物OSE-230,3月份斥资超过2亿美元收购
Landos
进而获得口服
NLRX1
激动剂NX-13,6月中旬出资1.5亿美元首付款引进
明济生物
的TL1A抗体FG-M701,6月底又以2.5亿美元收购
Celsius
从而获得
TREM1
单抗CEL383。
礼来
也不甘示弱,继去年出资24亿美元收购
DICE Therapeutics
后,今年7月8日又以32亿美元现金收购位于波士顿的生物技术公司
Morphic Therapeutics
,获得了一款口服小分子
α4β7
抑制剂MORF-057。
IBD
赛道上交易和收的购硝烟在2023年已经显露端倪。不止
艾伯维
和
礼来
,
默沙东
、
罗氏
也都先后下场收割具有竞争潜力的管线资产。在制药巨头们大步流星入场的助推下,
IBD
赛道未来也注定会演绎出不一样的竞技故事。 推荐阅读:制药巨头新宠:
炎症性肠病
巨头的偏好:新靶点 vs 老靶点
溃疡性结肠炎(UC)
和
克罗恩病(CD)
是
IBD
最主要的两种类型。由于病因不明,缺乏确证的最具说服力的致病机理,
IBD
当前还是无法彻底根治的疾病。而且这类疾病复发率极高,大多患者在接受治疗后会出现复发或者耐药,用药周期很长,甚至需要终身使用,才能控制病情。
IBD
之所以成为制药巨头们业务布局的标配,核心原因就在于庞大的
IBD
患者群体以及建立在慢病长期用药特性上的市场想象空间。 目前,全球约有600万-800万
IBD
患者[1,2]。据Transparency Market Research预测,随着发病率的快速增长,到2030年
IBD
市场规模将达到490亿美元。对于药企而言,
IBD
显然是一个有着极大耕耘空间并且容易诞生超级重磅炸弹药物的赛道,它们躬身入局也就不足为怪了。 细数获批用于治疗UC、CD的药物,年销售额数十亿美元以上的重磅产品屡见不鲜。当然,这其中大多数药物也覆盖有
IBD
之外的更多
自身免疫疾病
适应症,但
IBD
绝对是其销售增长的核心驱动力。 获批
IBD
适应症的靶向药物(亿美元) 注:
维得利珠单抗
的销售额为自然年收入。
IBD
的研发竞争故事一直由制药巨头主导叙写。
强生
、
艾伯维
、
武田
等是最早一批吃到螃蟹的玩家,旗下产品
英夫利昔单抗
、
阿达木单抗
、
乌司奴单抗
、
维得利珠单抗
、
乌帕替尼
、
利生奇珠单抗
等验证了
TNF-α
、
IL-12
、
α4β7
、
JAK
、
IL-23p19
等靶点的成药价值,也都取得了不俗的销售业绩。当老一代实力玩家在
IBD
赛道筑起高高的竞争壁垒,后入场的玩家们想要分一杯羹显然有不小的难度。 不过,随着专利期的到来,
IBD
领域推陈出新的机会出现在大家面前。曾经的药王
Humira
专利到期后已经黯然退出舞台中央,
乌司奴单抗
于去年9月跌下了专利悬崖,
维得利珠单抗
也同样徘徊在专利保护到期的边缘,将在未来两年内遭遇这一困境。
乌帕替尼
和
利生奇珠单抗
作为新生代力量的代表,已经领衔拉开了
IBD
赛道新一轮竞赛的序幕。 专利断崖是机遇也是挑战,倒逼着巨头们慎重考虑着各自的出路,也衍生出激烈的角逐。从靶点选择来看,主要可以分为两大阵营,一类是大胆尝试新兴靶点,错位竞争;另一类则聚焦成熟靶点做创新,穷尽其临床价值。 新兴靶点虽然存在不确定性,但如果作用机理足够有说服力,开启一段更闪亮的篇章也不是没有可能。随着病理学研究的深入,与
IBD
相关的特异性靶点逐渐浮出水面。比如
TL1A
,它是
TNF
家族成员之一,通过结合其功能性受体
DR3
来转导下游信号参与免疫调节,维持肠道稳态。不过,
TL1A
/
DR3
信号系统若是过表达就会导致
肠道粘膜炎症
产生,促进
慢性炎症
、
纤维化
反应的发展和维持[3-4]。
TL1A
清晰的作用机理吸引了不少巨头的目光。
默沙东
、
罗氏
、
艾伯维
都不约而同地通过收购进场。未曾在该领域有过笔墨的
默沙东
嗅觉十分敏锐,在2023年4月挥斥108亿美元大手笔收购
Prometheus Biosciences
,收获了一款已经进入III期临床阶段的
TL1A
抗体PRA023,一跃成为该靶点进展最快的选手;时隔半年,同样之前未染指过IBD业务的
罗氏
也以72.5亿美元收购了
Telavant
,获得了TL1A抗体RVT-3101(II期临床阶段),填补了这一业务上的空缺。
艾伯维
在新靶点的布局上也没有缺席,今年6月果断出资1.5亿美元首付款和近期里程碑付款,引进
明济生物
的临床前
TL1A
单抗FG-M701。据公开介绍,相较于第一代TL1A抗体,
FG-M701
经过独特的工程化改造,具有潜在的成为同类最佳的功能特性,有望为
IBD
治疗带来更佳的疗效并减少用药频率。 除此以外,
CMKLR1
、
NLRX1
、
TREM1
等新靶标也成为
IBD
项目交易的焦点,成为License out标的。 专注于经过验证的成熟靶点则是一种稳妥的布局策略,但珠玉在前,能否超越前辈也考验着企业的战略规划。在这一点上,不同企业已经给出不同的解题思路。这其中,有一个明显的趋势就是大家更加注重用药的依从性和便利性,着眼于从注射型生物制剂向口服小分子药物的演变。 比如,
礼来
本次收购
Morphic Therapeutics
获得了一款口服小分子
α4β7
抑制剂MORF-057,同靶点抗体
维得利珠单抗
已经在
IBD
领域留下浓墨重彩的一笔;再往前追溯,
BMS
、
辉瑞
都围绕
JAK1
、
TYK2
、S1PR等靶点,启动了针对
IBD
适应症的小分子药物临床开发计划。 这次为何是
α4β7
? 在
IBD
领域,开发出一款疗效和安全性俱佳的小分子药物并不是一件容易事。虽说此前
JAK抑制剂托法替布
JAK
抑制剂托法替布、
非戈替尼
、
乌帕替尼
以及
S1PR调节剂奥扎莫德
已经被批准上市用于治疗
IBD
,但
奥扎莫德
对比其他药物疗效欠缺,而萦绕在
JAK
抑制剂头上的安全性阴影也并未消散。因此,小分子药物仍然是后来者在
IBD
领域冲破突围的重要切入口。 虽然具体病因不明,但多项研究表明,
IBD
本质上还是由于免疫异常导致的
慢性肠道炎症
疾病[5]。而肠道组织免疫功能的失控则是因为T细胞向肠道的过度迁移,这其中,
α4β7
整合素会控制T细胞特异性迁移至肠道[6]。 也就是说,如果切断
α4β7
整合素与肠道组织受体结合这条路,就会阻止T细胞迁移至肠道,进而减少肠道组织的炎症性破坏。同时,由于
α4β7
整合素主要分布于聚焦在肠道的T细胞群中,并不影响全身的免疫调控,可以实现更强的肠道特异性应答。因此,
α4β7
被认为是
IBD
药物研发的关键靶点。 实际来看,
α4β7
抑制剂确实凭借不错的疗效和安全性数据在
IBD
领域树立了极强的存在感。
维得利珠单抗
是全球首款获批上市的靶向α4β7的人源化单克隆抗体。不同于其他“身兼数职”的
IBD
治疗药物,
维得利珠单抗
仅获批用于UC和CD两个适应症,属于专职
IBD
药物,而在与
阿达木单抗
的UC适应症头对头较量中也占了上风,自上市以来累计创收超过241亿美元。 这也是吸引
礼来
坚定不移进军靶向
α4β7
小分子药物的重要原因。回到
礼来
本次收购的对象--
Morphic Therapeutics
,其实也与
维得利珠单抗
有着千丝万缕的联系。
Morphic Therapeutics
的创始人是Timothy Springer教授,而
维得利珠单抗
就是由他一手打造出来的。Timothy Springer教授于1993年创办了LeukoSite,并成功发现了
维得利珠单抗
。1999年,
LeukoSite
被
Millennium
收购;到了2008年,
武田
以88亿美元收购了
Millennium
。辗转多次,
维得利珠单抗
最终进入
武田
口袋,并于2014年在美国上市。 虽说英雄不论出处,但若有如此可靠的先辈坐镇,或多或少可以增添
礼来
对于这个项目价值兑现的信心。 2023年4月,Morpic公布
MORF-057
(100mg,每日2次)治疗中重度UC的II期EMERALD-1研究(n=35)结果显示,患者接受12周的诱导期治疗后,Robarts组织病理学指数(RHI)评分显著下降(-6.4分,P=0.002),临床缓解率以及临床应答率分别为25.7%、45.7%。 横向对比来看,
MORF-057
疗效数据似乎并没有展现出赶超的趋势。
维得利珠单抗
此前II期临床研究显示,治疗6周时0.5mg/kg、2.0mg/kg剂量组临床缓解率分别为33%、32%;而
维得利珠单抗
在头对头
阿达木单抗
的一项III期VARSITY研究中,治疗16周时,临床缓解率(26.6% vs. 21.2%)、临床应答率(67.1% vs. 45.9%)也有着更佳的疗效表现。 由此可见,要想翻越
维得利珠单抗
这座高山,
MORF-057
还有一段很长的路程要走。
MORF-057
究竟能不能给
礼来
带来惊喜,需待样本量更大的III期研究结果来揭晓。 总结 从各类新靶点的大胆押注,到经典靶点的剂型优化,越来越多制药巨头抢滩布局
IBD
赛道,竞争之势愈演愈烈。不过,挑战与机遇往往并存,尤其在昔日自免领域的大单品因专利悬崖即将落下帷幕大背景下,整个
IBD
领域的竞争格局正酝酿着新一轮洗牌。这对于有实力的后来者而言,也是抢占市场的好时机。 - 上下滑动查看参考资料 - [1]Doi:10.1111/jgh.14872. [2]Doi:10.1038/s41575-020-00360-x. [3]Doi:10.3389/fimmu.2022.891328. [4]Doi:10.1080/1744666X.2022.2074401. [5]Guan Q.J
Immunol
Res.2019 Dec 1;2019:7247238. [6]Coskun M,et al.Trends Pharmacol Sci.2017 Feb;38(2):127-142. Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用,引用时请在显要位置标明文章来源;如需转载,请给微信公众号后台留言或发送消息,并注明公众号名称及ID。 免责申明:本微信文章中的信息仅供一般参考之用,不可直接作为决策内容,医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 —医药决策者们,请进 —
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