数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
突破
癌症
治疗耐药性!一文了解这种靶向疗法的最新进展
2023-02-20
·
药明康德
免疫疗法
临床2期
▎
药明康德
内容团队编辑随着各式免疫疗法进入临床,甚至成为许多
癌症
种类的标准疗法,免疫细胞所作用的
肿瘤
微环境(TME)对于
癌症
进展与治疗效果的影响也逐渐得到重视。近日《自然》子刊Nature Reviews Caner针对靶向TME内髓系细胞的治疗进展发布了一篇深度综述。
药明康德
内容团队以其中的
肿瘤
相关巨噬细胞(TAM)靶向疗法为中心,向读者们介绍其中最新的相关临床进展。若欲阅读综述全文,点击文末“阅读原文/Read more”即可访问原始论文页面。
肿瘤
微环境与
癌症
治疗TME指的是
肿瘤
形成所在的多细胞复杂环境,通常由
肿瘤
相关成纤维细胞(CAF)、细胞基质、
肿瘤
微血管与免疫细胞等所构成。TME中免疫细胞包含了淋巴细胞(如T细胞、B细胞)与不同种类的髓系细胞(myeloid cells)。巨噬细胞是髓系细胞的一种,在TME中存在具正常活化的巨噬细胞,这类细胞能够毒杀癌细胞、呈递
肿瘤
抗原、致敏T细胞(T cell priming)、产生吞噬作用(phagocytosis)与刺激性细胞因子等抗
肿瘤
作用,在人体免疫系统对抗癌细胞中扮演关键角色。然而在TME中亦存在具免疫抑制性的TAM,这类细胞会分泌抑制性因子、改变TME、促进癌细胞分化与抑制T细胞毒杀功能,是
肿瘤
对化疗与免疫检查点抑制剂产生耐药性的重要原因之一。研究人员通过对
肿瘤
组织进行包含
CD68
、
CD86
、
CD163
或
CD206
等生物标志物的免疫染色,可以识别TAM。研究发现,
肿瘤
内TAM高频率的出现与许多类型
癌症
患者的不良预后相关。这些TAM是受其所表达的
集落刺激因子-1受体(CSF1R)
与
趋化因子受体2(CCR2)
的调节而进入
肿瘤
组织。临床前研究发现,当以抗体或小分子阻断
CSF1R
与其配体的结合时,可以降低不同种类
实体瘤
组织内TAM的数量并产生抗
肿瘤
作用。另一方面,当抑制
CCR2
表达时会导致小鼠
结直肠癌
肿瘤缩小。这些临床前研究为开发靶向TAM疗法打下了基础。▲
肿瘤
微环境示意图(图片来源:参考资料[2])靶向巨噬细胞的治疗策略降低
肿瘤
组织中TAM的数量或改变其特性,已成为临床上改善患者对化疗与免疫疗法耐药性的重要方向。根据策略的不同,大致上可以分成三种类型:抑制
肿瘤
募集巨噬细胞、重新编程巨噬细胞、恢复巨噬细胞抗
肿瘤
能力。抑制
肿瘤
募集巨噬细胞临床上主要是通过药物阻断
CSF1R
与
CCR2受体
的活化以阻止巨噬细胞进入
肿瘤
组织中。至今已有超过30个临床1、2期试验检视靶向这两种受体通路的在研小分子或抗体。进入临床试验内的靶向
CSF1R
抗体包含
emactuzumab
、
AMG 820
、
LY3022855
、
cabiralizumab
,而靶向其配体
CSF1
的抗体则有
lacnotuzumab
。另外
ARRY-382
、
BLZ945
、
pexidartinib
、
edicotinib
则为进入临床的CSF1R小分子抑制剂。
第一三共(Daiichi Sankyo)
所开发的
pexidartinib
(商品名:
Turalio
)在2019年获FDA批准上市,用于治疗症状
性腱鞘巨细胞瘤(TGCT)
成人患者。
TGCT
是一种具备局部侵袭性的罕见非恶性肿瘤,会导致关节或肢体出现
肿胀
、
疼痛
、僵硬,以及活动范围下降。目前
pexidartinib
与化疗或免疫检查点抑制剂组合联用,正于多项临床1、2期试验中受检视,治疗包含
结直肠癌
、
乳腺癌
、
胰腺癌
等
实体瘤
。此外,Five Prime与
百时美施贵宝(BMS)
联合开发的
cabiralizumab
与
PD-1
抑制剂nivolumab组合,治疗
肝癌
、
胰腺癌
等
实体瘤
的多项临床2期试验也正在进行中。靶向
CCR2
的疗法则不如抑制
CSF1R
广为人所探索。临床试验显示,
CCR2
抑制剂PF-04136309与化疗方案FOLFIRINOX联用治疗
胰腺癌
的效力较化疗方案单独使用高,但差异并不具统计意义。目前
BMS
所开发
CCR2/5
抑制剂BMS-813160的组合方案正在多项临床1、2期试验中受检视,用于治疗
非小细胞肺癌
、
肝癌
与
胰腺癌
。▲不同靶向巨噬细胞抗癌机制(图片来源:参考资料[1])重新编程巨噬细胞小分子抑制剂能调节TAM的分化与功能,进而降低其免疫抑制特性,甚至可能恢复TAM的抗
肿瘤
能力。例如由
Infinity Pharmaceuticals
所开发的潜在“first-in-class” PI3K-γ激酶抑制剂eganelisib可以通过将TAM重新编程,将其从免疫抑制转变为免疫激活,从而增强细胞的抗
肿瘤
活性。一项
eganelisib
与
PD-L1
抗体atezolizumab和
白蛋白紫杉醇
联用,一线治疗
三阴性乳腺癌
患者的2期临床试验结果显示,在44名可评估患者中,92.8%携带
PD-L1阳性肿瘤
PD-L1
阳性肿瘤的患者观察到
肿瘤
缩小,85.2%携带
PD-L1阴性肿瘤
PD-L1
阴性肿瘤的患者观察到
肿瘤
缩小。目前
eganelisib
作为单药或与
nivolumab
联用治疗
头颈癌
与
膀胱癌
的临床2期试验正在进行中。此外,通过调节控制巨噬细胞分化的
IL-6
-
JAK-STAT
通路亦可能改变TAM的免疫抑制特性。靶向转录因子
STAT3
的反义寡核苷酸疗法
AZD9150
曾在具免疫检查点抑制剂耐药性的
癌症
患者中受检视,其在
头颈癌
的临床疗效不如预期,而在
肺癌
患者身上的数据则尚未公布。恢复巨噬细胞抗
肿瘤
能力
CD47
是细胞表面表达的“别吃我”信号,通过与巨噬细胞表面的SIRPα受体结合,防止正常细胞被巨噬细胞吞噬。然而在多种
癌症
类型中,
肿瘤
细胞也会通过表达
CD47
防止它们被巨噬细胞吞噬,因此靶向
SIRPα
/
CD47
免疫检查点信号通路可促进巨噬细胞靶向消灭癌细胞。
吉利德
潜在“first-in-class”
CD47
抑制剂magrolimab便属于此类疗法,一项1b期临床试验的结果显示,在33名可评估疗效的患者中,
magrolimab
和
阿扎胞苷
构成的组合疗法达到91%的客观缓解率,42%的患者达到了完全缓解。目前
magrolimab
组合疗法的多项临床试验正在进行中,包含三项针对
血液肿瘤
、正在进行的3期临床试验。此外,
BMS
所开发的
CC-95251
是一款靶向
SIRPα
的单克隆抗体,它在治疗
非霍奇金淋巴瘤
的临床试验中已经表现出积极的活性和安全性,达到41%的客观缓解率。图片来源:123RF除了上述的几种疗法外,靶向
CD39
、
CD73
这两种胞外核苷酸水解酶亦是潜在激活巨噬细胞抗
肿瘤
功能的方式。胞外核苷酸水解酶可催化细胞外ATP(eATP)水解成胞外腺苷,胞外腺苷会抑制免疫反应。
CD39
、
CD73
在多种
实体肿瘤
中高度表达。研究发现,胞外核苷酸水解酶的靶向疗法能够激活巨噬细胞中的
炎症
小体,增加其抗
肿瘤
能力。在去年AACR年会当中,
Trishula
公司和
艾伯维(AbbVie)
合作开发的抗
CD39
抗体TTX-030,在
晚期胃癌
患者中作为一线疗法展现积极数据。在38例可评估疗效的患者中,23名患者获得部分缓解以上的应答,其中包括两名完全缓解,12例患者为疾病稳定,客观缓解率为61%。改善临床巨噬细胞靶向疗法由于
癌症
种类的不同,以及同一种
癌症
中不同个体
肿瘤
间的差异,巨噬细胞靶向疗法在不同
癌症
患者身上显示出不同的效力。例如,在针对
脑瘤
的一项研究发现,
肿瘤
内不同亚型的巨噬细胞对不同疗法的应答性相异。这显示在进行相关临床试验的时候,应该考虑根据
肿瘤
类型对病患进行分类以提高试验的成功率。尤其随着
癌症
不同期别的进展,巨噬细胞在
肿瘤
内的数量与特性亦会随之改变。过往研究显示,在人类与小鼠
肺腺癌
肿瘤中,TAM在疾病早期阶段会促进免疫逃逸、
肿瘤
生长与转移。然而随着
肿瘤
进展,TAM会被限制在
肿瘤
外周,而
肿瘤
内则由源自造血系统的巨噬细胞所取代,这项发现显示TAM靶向疗法可能对
早期肺癌
患者更具效果。图片来源:123RF除了通过
肿瘤
期别与潜在的生物标志物对患者进行分类外,另一项改善巨噬细胞靶向疗法的方向则是优化不同药物组合、给药方式与时间点。目前多数试验是通过慢性、持续性的给药方式,然而慢性CSF1R抑制剂的给予常常因为病患肝毒性的产生而被迫停止。此外,长期持续性的给药也有可能削弱身体免疫系统抵抗
肿瘤
的能力。因此研究人员可能需要通过不同药物组合以平衡治疗的效果与毒性,并尝试间歇性给药或不同时间点给药等各种安排以达到最佳的治疗效果。限于篇幅,本文并未对综述全文一一介绍。巨噬细胞靶向疗法是一项新兴的免疫疗法,科学家们仍在许多未知变数当中探索,但如同过往许多医学进展一般,这是医学突破前所必须经历的一个过程。让我们期待科学家能够早日获得积极试验结果,改善广大
癌症
患者的生活。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用,请长按扫描上方二维码,即可访问“
药明
直播间”,观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料:[1] Barry, Simon T et al. “Therapeutic targeting of tumour myeloid cells.” Nature reviews. Cancer, 10.1038/s41568-022-00546-2. 6 Feb. 2023, doi:10.1038/s41568-022-00546-2[2] Bejarano, Leire et al. “Therapeutic Targeting of the Tumor Microenvironment.” Cancer discovery vol. 11,4 (2021): 933-959. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1808免责声明:
药明康德
内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表
药明康德
立场,亦不代表
药明康德
支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。版权说明:本文来自
药明康德
内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「
药明康德
」微信公众号回复“转载”,获取转载须知。分享,点赞,在看,聚焦全球生物医药健康创新
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
百时美施贵宝(中国)投资有限公司
Gilead Sciences, Inc.
Bristol Myers Squibb Co.
[+6]
适应症
肿胀
疼痛
肝癌
[+17]
靶点
CD68
CD86
CD163
[+13]
药物
Emactuzumab
AMG-820
LY-3022855
[+13]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
第一三共ADC药物DS-8201专利调研实务指南
智慧芽生物医药
2024年3月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
THR-β 激动剂药物进展及专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务