特异性靶向TAMs极化

2023-06-18

抗体药物偶联物ASCO会议临床结果临床研究临床1期

通过抗体/细胞因子给药或去除来靶向TAM通常是相当不具特异性的。回顾此类创新药物开发，诸多公司都尝试设计更精确的方法来获得更好的疗效，并减少脱靶效应，即使结果并不那么尽如人意……Front. Immunol.一，PRR激动剂：能够促进M1样极化，促进TME炎症TAMs表达几种PRR，包括TLRs、RGR家族和cGAS-STING等。其可以识别DAMPs并激活下游信号通路，包括NF-kB和炎症小体，导致表型，代谢和功能变化，以及促炎基因的表达。（1）TLR激动剂目前的一种开发思路是免疫激动剂偶联物ISAC，例如BDC-1001和SBT6050。ISAC的结构类似ADC，但payload部分为免疫激动剂。PRR-抗体-药物偶联物这类靶向性结构能够一定程度上限制TLR激动剂表达广泛、 IMD的药代动力学特性差以及全身给药相关的毒性等问题。免疫激动ADCBDC-1001是联合HER2单抗和TLR7/8激动剂，SBT6050则是HER2单抗结合TLR7激动剂。BDC-1001在2021年12月在ASCO上公布的1/2期中期数据显示：在每三周给药20mg/kg和每两周给药12mg/kg的57名患者中，仅有轻度输注相关不良反应，未出现剂量相关毒性，无CRS，未达到最大耐受剂量。在40名可评估肿瘤的受试者中，有13名(32.5%)观察到临床活动的早期迹象，其中1名患者维持了52周的部分缓解，多名受试者在超过12周的时间内呈稳定缓解。PK数据：随着剂量的增加，药物峰值水平增加，PK的线性高于5mg/kg剂量水平。临床PK建模预测每周给药可以达到目标暴露水平。Adv Biol (Weinh).（2）STING蛋白激动剂STING蛋白直接影响1型IFN的产生，促进TAMs的M1样极化，同时还能影响未分化巨噬细胞的招募。STING通路的激活与检查点抑制相结合可能通过激活APC和产生IFN-β造成综合影响，并影响与IFN-γ相关的TME负反馈机制，从而引发更有效的抗肿瘤免疫反应。此类药物通常通过直接瘤内注射或基于纳米颗粒的静脉给药来增加对肿瘤细胞或TAM的特异性。STING蛋白激动剂的设计相对多样，包括CDN小分子、非CDN小分子、ADC、工程菌等等，BMS、默克和BioNTech等药企均有布局。天然免疫核心STING的作用基础其中进展最快的包括ADU-S100/MIW815和SB-11285。ADU-S100在2023年1月发表在Clin Cancer Res.上的1b期数据显示：其联合PD-1单抗的常见不良事件是发热(22%)、注射部位疼痛(20%)和腹泻(11%)。总体缓解率为10.4%。未达到MTD。药效学生物标志物分析显示靶向活性。在剂量递增阶段，在所有剂量水平下，1名患者达到全身PR，ORR为 2.1%。大多数注射病变观察到病变大小减小。据报道，18例患者(38%)的疾病稳定在最佳缓解；在剂量递增期间未观察到完全反应。出现反应或稳定疾病的患者比例为40%。Clin Cancer Res.二，靶向CSF-1/CSF-1R：阻断M2样极化CSF-1/CSF-1R轴对于巨噬细胞的生存是必不可少的，同时也是M2样巨噬细胞分化和维持的关键因素。同时，CSF2R抑制降低了M1样TAM的基因特征，却不消耗TAMs群体数量。靶向CSF-1/CSF-1R能够改变巨噬细胞极化并阻止实体瘤进展。这也是迄今靶向TAMs极化影响最有效的方法。其中，第一三共的小分子CSF-1抑制剂培西达替尼已经于2019年获FDA批准上市，用于腱鞘巨细胞瘤。其他进展较快的在研药物包括RG7155和BLZ945等。2022年5月公布的CSF-1单抗RG7155(emactuzumab)联合PD-L1单抗治疗实体瘤的临床1b期临床(NCT02323191)数据显示：在221名受试患者中，ICB初治UBC患者的ORR为9.8%，使用过ICB的UBC患者ORR为8.3%；使用过ICB的NSCLC患者ORR为12.5%，使用过ICB的MEL患者ORR则为5.6%。肿瘤活检分析显示，初治ICB患者体内TILs细胞数量增加，使用过ICB的患者体内的TAMs消耗则较少。J Immunother Cancer.三，CD206之外其他具有代表性的标志物CD206虽然是著名的M2样TAMs标志物，但是CD206+ TAMs也存在能够交叉呈递激活T细胞的肿瘤相关抗原的亚群。因此，通过新的筛选技术选择更具特异性的标志物是开发新靶标的一种方法。例如：清道夫受体MARCO抗体和巨噬细胞清除剂受体Clever-1抗体。二者均可引起TAMs从免疫抑制到促炎的表型转换。MARCO抗体的抗瘤作用依赖于NK细胞的TRAIL杀伤机制。Proc Natl Acad Sci.Clever-1抗体FP-1305的1/2期临床试验(NCT03733990)则显示其提高了提高了巨噬细胞激活CD8+ T细胞的能力。FP-1305给药导致抑制血单核细胞中的核脂质信号通路和促炎表型转换。这些作用伴随着外周T细胞的显着增加和激活，并在某些患者中具有抗肿瘤反应的迹象。Clin Cancer Res.小结很多时候往往理论是潜力无限的，临床前数据是相对鲜明的，但是临床试验的结果却不能支撑更多的关注，比如ISAC和STING激动剂目前的临床进展都比较惨淡，多家公司悄悄搁置管线。不过开发思路有时候依然可以借鉴，万一哪个靶点或者通路能够“大力出奇迹”呢。参考文献：Han J, Dong L, Wu M and Ma F(2023).Dynamic polarization of tumor-associated macrophages and their interaction with intratumoral T cells in an inflamed tumor microenvironment: from mechanistic insights to therapeutic opportunities.Front. Immunol. 14:1160340. doi: 10.3389/fimmu.2023.1160340Xu J, Li X, Du Y. Antibody-Pattern Recognition Receptor Agonist Conjugates: A Promising Therapeutic Strategy for Cancer. Adv Biol (Weinh). 2022 Mar;6(3):e2101065. doi: 10.1002/adbi.202101065. Epub 2022 Feb 5.Manish Sharma, Richard D. Carvajal,etal.Preliminary results from a phase 1/2 study of BDC-1001, a novel HER2 targeting TLR7/8 immune-stimulating antibody conjugate (ISAC), in patients (pts) with advanced HER2-expressing solid tumors.Journal of Clinical Oncology 2021 39:15_suppl, 2549-2549Wen J, Wang S, Guo R, Liu D. CSF1R inhibitors are emerging immunotherapeutic drugs for cancer treatment. Eur J Med Chem. 2023 Jan 5;245(Pt 1):114884. doi: 10.1016/j.ejmech.2022.114884. Epub 2022 Oct 29. Gomez-Roca C, Cassier P, et al.Anti-CSF-1R emactuzumab in combination with anti-PD-L1 atezolizumab in advanced solid tumor patients naïve or experienced for immune checkpoint blockade. J Immunother Cancer. 2022 May;10(5):e004076. doi: 10.1136/jitc-2021-004076.Eisinger S, Sarhan D, et al. Targeting a scavenger receptor on tumor-associated macrophages activates tumor cell killing by natural killer cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 15;117(50):32005-32016. doi: 10.1073/pnas.2015343117. Epub 2020 Nov 23.Virtakoivu R, Rannikko JH, et al.Systemic Blockade of Clever-1 Elicits Lymphocyte Activation Alongside Checkpoint Molecule Downregulation in Patients with Solid Tumors: Results from a Phase I/II Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2021 Aug 1;27(15):4205-4220. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4862. Epub 2021 Jun 2.