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4.17世界
血友病
日:
血友病
离治愈还有多远?
2024-04-16
·
药渡
基因疗法
上市批准
临床研究
每年4月17日是世界
血友病
日,自18世纪被发现以来,
血友病
一直是医学界探索的难题。经过上百年的不懈努力,当下
血友病
主要治疗药物实则是经历了四代更迭:20世纪70年代初,人类开始使用血源性的凝血因子制品治疗
血友病
,以
baxter
的
Recombinate
为代表的第一代凝血因子药物应运而生;20世纪90年代,由于第一代血源性凝血因子药物存在过度依赖血浆带来的
传染性病原体感染
风险,
baxter
开发了第二代
血友病
治疗药物重组凝血因子产品
Advate
,之后该技术得到广泛推广,沿用至今;2014年,为解决重组凝血因子产品给药频率的临床需求,
bioverativ
与
赛诺菲
共同开发的
Alprolix
作为首个长效重组凝血因子制品在美国获批,开创了
血友病
治疗的第三代产品;2017年,为解决部分
血友病
患者的抗药物抗体并发症问题,
罗氏
开发了首个不依赖凝血因子的非因子替代治疗药物“
艾美赛珠单抗
”,成为了第四代
血友病
治疗产品。显然,人类在
血友病
治疗领域取得显著进步,过去很长一段时间,
血友病
治疗完成了从凝血因子到非凝血因子替代疗法的探索。但目前临床上对于半衰期短、关节损害并发症等
血友病
的治疗担忧依旧存在,以及临床上对更长效、更高效、更安全的药物需求仍未被满足。不过,随着近年来基因疗法的崛起以及部分基因疗法的获批上市,也逐渐给
血友病
治疗的新变革,也让人们真正看到了
血友病
“一针治愈”的曙光。两大类
血友病A
与
血友病B
血友病
是一种X染色体连锁的
隐性遗传性出血性疾病
,病理机制为凝血因子基因缺陷导致其水平和功能减低而使血液不能正常凝固,主要患病表现为关节、肌肉、内脏和深部组织自发性出血或外伤出血后止血困难。按照
缺乏
的凝血因子不同,
血友病
可以分为两种类型:
缺乏
凝血因子FVIII(八因子)的为
血友病A
,缺乏凝血因子FIX(九因子)的为
血友病B
。还可以根据
FVIII
或FIX的活性水平,将
血友病A
和
血友病B
分为轻型、中型和重型。
血友病
的发病率没有明显的种族或地区差异,所有
血友病
患者中,
血友病A
患者占80%~85%,
血友病B
患者占15%~20%。由于
血友病
的遗传与性染色体有关,基因在性染色体的X染色体上,而女性的一对性染色体是XX,达成
血友病
的遗传条件相对“苛刻”,因此
血友病
患者患病以男性为主,女性极其罕见。根据弗若斯特沙利文数据,全球
血友病
患病人数复合增长率为1.3%,从2015年的74.2万上升到2019年的78.3万,预计到2030年患者人数将增长到89万人,
血友病
也是“高发”的罕见病之一,治疗方案也就受
血友病
患者人群的密切关注。现有疗法替代治疗占主导地位
血友病
治疗的主要目的是预防危及生命的
出血
和治疗
肌肉和关节出血
,目前
血友病
的治疗方案包括凝血因子替代疗法和非因子疗法。第一/二代产品:血源性与重组凝血因子凝血因子替代治疗的主要作用机制是通过健康凝血因子的替换和补充,在无
出血
时进行预防治疗,在
出血
发生时及时加强凝血功能,最初采用新鲜冷冻血浆、冷沉淀物,20世纪70年代初开始使用血源性的凝血因子制品,即血源性人凝血因子(血源
FVIII
和FIX),也是第一代
血友病
治疗药物。到20世纪90年代,一种不依赖血浆供应,降低了
传染性病原体感染
的风险的凝血因子制品问世(重组
FVIII
和FIX),成为了第二代
血友病
治疗药物。表1 凝血因子替代治疗第一/二代药物分类产品企业工艺第一代产品MonoclateCSL血源FVIIIRecombinateBaxter血源FVIIIHemofil MBaxter血源FVIIIAlphanateGrifols血源FVIIIProplexBaxter血源 FIXMononineCSL血源 FIXAlphaNineGrifols血源 FIX第二代产品AdvateBaxter重组FVIIIRecombinateBaxter重组FVIIIKogenate
拜耳
重组FVIIIKovaltry
拜耳
重组FVIIIHelixateCSL重组FVIIIXyntha
辉瑞
重组FVIIINovoeight
诺和诺德
重组
FVIII
安佳因
神州细胞
重组FVIIIBeneFlX
辉瑞
重组FIX图片来源:公开数据整理第三代产品:长效凝血因子2014年,首个长效重组凝血因子制品
Alprolix
在美国获批,通过FEG修饰、B区糖基化、Fc融合蛋白、白蛋白融合蛋白等方法长效化地重组
FVIII
或重组FIX。将原有凝血因子的半衰期延长一倍以上,减少了预防性治疗的给药频率,并有效提高了患者的依从性,成为
血友病
替代疗法的第三代治疗药物。表2 凝血因子替代治疗第三代药物分类产品企业工艺第三代产品AdynovateBaxterPEG 全长重组蛋白FVIIIKovaltry
拜耳
PEG 截断重组蛋白FVIIIN8-GP
诺和诺德
B 区糖基化蛋白FVIIIEloctate
赛诺菲
Fc 融合蛋白 FVIIIAfstylaCSL白蛋白融合蛋白 FVIIIAlprolixBioverativ/
赛诺菲
Fc 融合蛋白 FIXIdelvionCSL白蛋白融合蛋白 FIX图片来源:公开数据整理(欢迎补充)目前,已上市的三代
血友病
治疗药物中,第二代重组
FVIII
和FIX获批数量最多,据不完全统计,目前全球有超10款重组
FVIII
和FIX产品上市,
Baxter
旗下的
Recombinate
是全球首个上市的重组凝血因子(1992年获批),之后
拜耳
、
辉瑞
、
诺和诺德
等跨国巨头也投身重组凝血因子赛道,并相继推出了自己的产品。并且,在治疗格局上,我国血友病A/B两者间呈现相对显著的差异,对于
血友病A
患者而言,2021年以前其治疗基本依赖进口药品,价格相对昂贵,直至2021年7月
神州细胞
的安佳因作为国产第一款重组凝血Ⅷ因子获批上市,打破了重组凝血Ⅷ因子的进口垄断。之后,
正大天晴
的注射用重组人凝血因子Ⅷ等产品他也相继提交了上市申请,用药成本有望持续降低;而对于
血友病B
而言,其治疗药品近年来已基本实现了国产替代,且其在医保与厂家补贴之下,基本实现了零用药成本。第四代产品:非因子疗法虽然大多数
血友病
患者可以通过凝血因子替代疗法来进行防治,但是有一部分的
血友病
患者接受替代疗法后,症状未见缓解。据悉,大约25%的
血友病A
患者和5%的
血友病B
患者,在接受第Ⅷ/Ⅸ凝血因子治疗后,体内产生了注射因子的抑制剂(抗药物抗体),这是治疗过程中最严重的并发症之一。对于产生抑制剂的患者,原则上需要采用免疫耐受诱导(ITI)治疗,利用高水平的因子让这些抑制剂饱和。如果免疫耐受诱导不合适或者失败,这需要使用非因子疗法,例如使用
艾美赛珠单抗
、
去氨基-8-D-精氨酸加压素( DDAVP)
、解热镇痛治疗、抗纤维蛋白溶解药物等。表3 非因子疗法的相关分类治疗手段细分类别药物类型治疗原理治疗特点非因子治疗非因子替代治疗
艾美赛珠单抗
通过模拟 FⅧa 的辅因子功能,可同时桥接 FIXa 和 FX,使 FX在没有 FⅧ 的情况下得以继续激活,重新恢复生理性凝血通路。效果好,用药频次低,维持剂量给药频次最低可达每4周1次,但存在
血栓性血管病
的副作用,价格显著高于重组八因子产品去氨基-8-D-精氨酸加压素( DDAVP)DDAVP注射剂、鼻喷剂轻型和中型可能有效,重型患者无效疗效不及
FVIII
解热镇痛治疗乙酰氨基酚和弱或强阿片类药物,或应用
COX-2
类解热镇痛药对重症患者无效治标不治本抗纤维蛋白溶解药物
氨甲环酸
、
6-氨基己酸
、止血芳酸等常用药物有
氨甲环酸
、6-氨基已酸、
氨甲苯酸
等。对口腔、舌、扁桃体、咽喉部
出血
及拔牙引起的
出血
有效,但对关节腔、深部肌肉和内脏
出血
疗效较差图片来源:公开数据整理其中,使用由
罗氏
研发的
艾美赛珠单抗
是非因子治疗中较为重要的一种,即非因子替代治疗,也被称为
血友病
治疗的第四代药物。2017年在美国获批上市,是一种双特异性单克隆抗体药物,其作用机制是在患者体内同时桥接凝血因子IXa(FIXa)和
凝血因子X(FX)
,通过模拟FⅧ的辅因子功能,使FX在FⅧ异常的情况下可以正常激活,从而重新恢复患者的凝血功能。
艾美赛珠单抗
是近20年来
FDA
批准的首个用于治疗
A型血友病
的创新药,根据
罗氏
财报,2023年
艾美赛珠单抗
销售额达45.95亿美元,同比增长16%,在
罗氏
畅销产品榜单中排名第二。2018年底,
艾美赛珠单抗
已在我国获批用于存在
凝血因子Ⅷ
抑制物的
A型血友病
患者。打破局限基因疗法点燃治愈希望虽然,替代治疗(含凝血因子和
艾美赛珠单抗
)在一定程度上的确缓解了
血友病
患者的症状,在
血友病
治疗市场占据了主导地位。但现有治疗方式依旧存在明显的弊端,如凝血因子在体内的代谢时间较短,大约在12小时至20多小时之间,因此患者一般情况下需要每周输注2-3次凝血因子来防止
出血
,并且需要终身维持输注;
艾美赛珠单抗
虽降低了用药频次,但仍需要维持最低每4周1次的用药需求,且存在
血栓性血管病
的副作用、费用也不低,目前国内
艾美赛珠单抗
仍未纳入医保,30mg的价格是8100元一支,60mg艾美赛珠的价格是16200元一支,需终身服药。为了从根本上解决这些问题,基因治疗应势而起。基因治疗通过输注正确的基因,使其在体内表达凝血因子,理论上可以使患者通过一次性的治疗实现凝血因子的永久表达,从而达到一次输注、终身治愈的目标。已上市产品截止目前,最常见的
血友病
基因疗法是使用AAV载体包装Ⅷ因子的基因。AAV载体通过载体递送到达患者靶细胞内维持游离状态,实现Ⅷ因子在靶器官内持续表达。2022年至今,全球范围内已获批上市了3款针对
血友病
的基因疗法,都是以AAV载体为载体的产品,即
Roctavian
、
Hemgenix
以及
Beqvez
。表4 血友病基因疗法产品药物名称首次上市时间首次审批机构研发企业适应症售价Roctavian2022.08EMABioMarin Pharmaceutical严重
血友病A
成人患者150万欧元Hemgenix2022.12FDAUniQure
血友病B
成人患者350万美元Beqvez2024.01Health Canada
辉瑞
18岁及以上
中度至重度B型血友病
且对AAV血清型Rh74的中和抗体检测为阴性的成年患者未公布图片来源:公开数据整理其中,
辉瑞
的
Beqvez
今年1月刚在加拿大获批上市用于治疗18岁或以上
中重度至重度乙型血友病
成人患者,尚未在美国获批上市,
FDA
于2023年6月接受了
辉瑞
的生物制品许可申请,预计将于2024年第二季度做出审批决定。根据
辉瑞
2022年12月所公布的BENEGENE-2积极数据,该基因疗法使患者的ABR降低了71%,年化凝血因子输注率降低了92%。根据研究者公开信息,最早接受基因治疗的一例
血友病B
患者已经达到接近十年的长期表达,目前基因治疗
血友病
至少能够保持凝血因子表达5-10年以上,但距离终生表达的期望还存在差距,对于丢失表达的患者,唯有寄希望未来通过基因治疗技术的改进和发展实施第二次和第三次基因治疗。临床阶段产品由于基因治疗被证实,确实为
血友病
患者带来了治愈希望,全球药企对
血友病
的基因疗法保持较高的研发热情,除已上市药物,目前全球范围内针对
血友病
基因疗法的管线超15条,其中有3条已进入临床Ⅲ期,含
Sangamo
/
辉瑞
的
SB-525
、
Spark Therapeutics
的
SPK-8011
以及
信念医药
的
BBM-H901
。表5 全球针对
血友病
的基因疗法临床Ⅱ期以上管线产品研发企业研发进度SB-525Sangamo/
辉瑞
临床Ⅲ期SPK-8011Spark Therapeutics临床Ⅲ期BBM-H901信念医药临床Ⅲ期
DTX-201
拜耳
临床Ⅱ期ASC-618ASC Therapeutics临床Ⅱ期SHP-654Baxalta临床Ⅱ期TI-168Teralmmune inc临床Ⅱ期BAX-335Baxalta临床Ⅱ期Verbrinacogene setparvovecFreeline Therapeutics临床Ⅱ期VGB-R04
天泽云泰
临床Ⅱ期ZS-801至善唯新临床Ⅱ期图片来源:公开数据整理结语诚然,现有
血友病
治疗方案之下,诸多副作用等因素导致其新药临床需求迫切,但基因治疗一劳永逸的纠正
血友病
患者体内的基因异常或基因缺陷的理想与现实中5-10年的表达期却存在较大的心理预期差。另外,经济问题也是让
血友病
走向治愈的一道坎,虽然基因疗法有望实现治愈,但是高昂的价格阻碍了药物的大范围推广,uniQure上市半年却仅有1名患者接受了相关治疗,就算如今全球接受了
血友病
基因治疗的病患也是寥寥可数,多数
血友病
患者都是望而却步。总之,
血友病
治疗发展还需要多方共同努力,如企业研发更便捷有效的治疗药物、政府完善更便捷的支付支付方式、全社会提升对
血友病
的认知等,共同推进
血友病
治疗真正走向治愈。参考资料:《2024 CASH丨张磊教授:一次输注,终生治愈,
血友病
基因治疗前景可期》血液病研究院血液学研究所《三代
血友病
治疗药物及长效重组凝血因子简析》中国生物圈免责声明“
药渡
”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台,主要目的在于分享行业相关知识,传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有,如有侵权,请及时告知,我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦,如果您不点个“在看”或者没设为"星标",我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里,千万不要错过
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机构
Baxter
Bioverativ, Inc.
赛诺菲(中国)投资有限公司
[+12]
适应症
血友病
感染
血友病A
[+5]
靶点
F8
F10
药物
Antihemophilic Factor(Baxalta, Inc.)
重组人凝血因子Ⅷ(Takeda)
艾诺凝血素α
[+14]
标准版
¥
16800
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