新冠时代，TKI们能否为疫情画上终止符？

2022-06-20

疫苗免疫疗法小分子药物信使RNA抗体

如今，我们仍面临着新冠疫情反复，毒株变异的风险，似乎很难马上为这场疫情画上终止符，但医药企业一直在为让这场旷日持久的战争结束而努力着。对此，有关伊马替尼、Ponatinib、奥雷巴替尼等TKI药物与新冠的故事，正不断被书写……01掘金明星老药，新冠治疗迎来新进展近日，《我不是药神》中的“主角”伊马替尼传来好消息，一项近期在美国胸科学会（ATS）2022国际会议上发表的研究显示，使用伊马替尼治疗的 Covid-19 住院患者死亡率较低；危重患者的有创通气时间更短；入驻重症监护室（ICU）的时间也较短，无呼吸机天数更多。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。研究人员在统计了385 名 COVID-19 患者使用伊马替尼的临床结果后发现，在90天的随访期内，未服用伊马替尼的患者死亡率为16%，而服用伊马替尼的患者死亡率仅为9%。在入住重症监护病房的患者中，接受伊马替尼治疗的患者中不使用呼吸机的时间为84天，而安慰剂组的患者不使用呼吸机的时间为64天。伊马替尼患者有创通气的中位持续时间为 7天，而安慰剂组为12天。研究人员表示，这项研究是治疗 COVID-19 患者并让他们出院的又一积极进展。事实上，这已经不是伊马替尼首次发现针对新冠的治疗潜力。此前，伊马替尼已经被提议作为 COVID-19 的潜在治疗方法。早在2020年9月，一项用于COVID-19的伊马替尼病例报告显示：伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），该药物还显示出抗病毒、免疫调节和内皮保护特性，有 COVID-19 治疗潜力。一名由于临床恶化而接受伊马替尼治疗的患者最终治疗结果显示，在完成9天的 HCQ 和 LPV/r 后，患者随后在出现症状的第16天出院。她在4月11日（出院后20天）仍然无症状，当时其血液检查正常和肺部混浊几乎消失了。这是首例用伊马替尼成功治疗的 SARS-CoV-2 感染病例。考虑到上述所有数据，研究者认为，伊马替尼应被视为 COVID-19 的潜在治疗方法。而官方机构对伊马替尼与新冠病毒治疗关系的探索，早在一年前就已草灰蛇线的埋下了伏笔。2021年8月，WHO启动“团结试验+”测试三种新冠治疗药物，目的是寻找可用的证据来证明三种有前途的药物青蒿琥酯、伊马替尼和英夫利昔单抗对 COVID-19 的有效性和安全性。某种程度上，尽管针对新冠病毒感染的疫苗取得了毋庸置疑的进展，但我们仍然面临着在完全接种疫苗的人群中管理新病例的挑战。因此，研究者们还在继续寻找针对COVID-19 的潜在治疗方法，他们意在寻求具有抗病毒活性的疗法，或者调节在一些患者身上出现的难以预测的炎症反应。在此背景下，重新利用以前被批准用于其他疾病的药物，仍然是对抗该病毒的主要战略——以伊马替尼为代表的明星药物屡次传来好消息，就是一个积极的信号。02TKI们，会是战胜新冠的新希望吗？资料显示，伊马替尼是一种小分子蛋白激酶抑制剂，它具有阻断一种或多种蛋白激酶的作用。临床上用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。初代TKI伊马替尼因电影《我不是药神》被人熟知。20多年前该药物的出现让慢性髓性白血病（CML）从不治之症成为像高血压、糖尿病一样的“慢性病”，被誉为治疗CML的“神药”。伊马替尼彻底改变了CML的治疗进程，但紧接着，获得性耐药成为了治疗CML最大的挑战。为了克服这一困境，这20余年间TKI不断迭代。以达沙替尼、尼洛替尼为代表的第二代TKI，和以奥雷巴替尼、Ponatinib为代表的第三代TKI纷纷涌现。老药伊马替尼“掘金”出新冠治疗潜力，不禁让人畅想其“焕发第二春”的可能性。但是TKI们和新冠之间的故事，远不止于此。2021年9月，华盛顿大学福瑞德·哈金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)团队借助AI筛选，发现SARS-CoV-2刺突蛋白N端可促进免疫细胞中细胞因子的释放，而这一过程与JAK1、EPHA7、IRAK1、MAPK12和MAP3K8等激酶相关，进一步地筛选出Ponatinib或可抑制新冠病毒诱导的细胞因子风暴。不过，公开信息显示，彼时武田未参与开展Ponatinib治疗COVID-19的研究。当然，Ponatinib并非是该研究团队筛选出的唯一潜在药物。2022年5月18日，该研究中心发布的一项重磅临床前研究显示，Ponatinib的同类药奥雷巴替尼可高效抑制新冠病毒变异毒株奥密克戎诱导的人外周血单核细胞中细胞因子风暴的产生，进而提示奥雷巴替尼具有治疗中重症COVID-19患者的潜力。武田制药旗下的TKI药物Ponatinib靶点包括BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、SRC家族、KIT、RET、TIE2和FLT3等，目前已在BCR-ABL阳性的白血病 BCR-ABL阳性的白血病患者中得到疗效验证。同属第三代药物，亚盛医药原创的1类新药奥雷巴替尼对包括BCR-ABL、KIT、PDGFR、FGFR、b-RAF、DDR1、FLT3等多种激酶有良好的活性，是中国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，具全球“best-in-class”潜力。同属TKI“家族”，初代药物伊马替尼和第三代药物Ponatinib、奥雷巴替尼皆被发现新冠治疗潜力，这不仅是巧合，更是某种潜在的暗示。如果说Ponatinib和奥雷巴替尼是AI辅助筛选的智慧，表明TKI或许有治疗新冠的潜力，那么此次伊马替尼的最新成果，则为这个发现提供了更有力的证据。03弯道超车：「淘金」与「炼金」借着资本的光环和新冠的多点爆发，有一批药企投身于寻找新冠治疗药物的道路中，但在这条失望与惊喜并存的赛道上，已经多了一批重要的玩家——以伊马替尼、奥雷巴替尼为代表TKI们。相比于全新候选药物，这些已上市药物因为已经拥有“可靠的临床依据”而被研究者青睐。因为有着丰富的临床经验，医生知道这个药副作用是什么，耐受性水平是什么，使用多少以及治疗窗口的宽窄，也更有利于患者对药物的安全用药。而这就是一个「炼金」的过程——如果说用AI等先进技术辅助筛选候选药物是在「淘金」，那么如何在现有的选择中打磨更有潜力的药物，不仅仅是挖矿，则更像是一种「炼金」——我们可以在原先的基础上发现并赋予药物新的价值。根据我国新冠肺炎的标准疗法，中重症患者的核心治疗策略以免疫抑制治疗+中药治疗+呼吸支持为主；一方面是进行抗病毒治疗，降低患者体内的病毒载量，另一方面是进行免疫类药物的治疗，减少患者体内的炎症反应，细胞因子风暴等免疫反应，最终达到降低死亡率的目标。这也由此引发了两个亟待关切的问题：一是重症和危重症患者缺乏特效药可以用；二是为肺功能受损的人提供更好的氧气支持成为衡量药物效果如何的客观标准。针对新冠重症住院患者，目前小分子药物竞争格局相对温和：目前有2款小分子药物在美国获批上市，分别为吉利德的瑞德西韦注射液和礼来的巴瑞替尼。国内的两款药物已在乌兹别克斯坦和乌拉圭获得批准，并正在开展国际多中心3期临床的中期数据。而伊马替尼、奥雷巴替尼等TKIs表现出对新冠中重症患者的治疗潜力，则有较大机会在国内相对温和的竞争中分一杯羹，有较高的投资前景。如今，我们仍然面临着新冠疫情反复，毒株变异的风险，似乎很难马上为这场疫情画上终止符，但医药企业一直在为让这场旷日持久的战争结束而努力着。最近，伊马替尼、奥雷巴替尼频频传出好消息，似乎为TKI的新冠治疗潜力提供了有力的论据，这也为如今仍在为击败新冠而奋斗的研究者和科学家们提供了一个新的方向。版权声明/免责声明本文版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读FDA批准本维莫德启示录：我们真正需要的是敢为天下先的勇气和唐僧那样的意志品质！重磅传闻！制药巨擘默沙东正在评估收购ADC“学霸”Seagen的可能性。Seagen股价大涨！全票通过！FDA专家咨询委员会支持2款新冠mRNA疫苗婴幼儿适应症获批2022医保目录调整将至，3大亮点，为哪些药品带来了机会？又一个免疫治疗潜力靶点！法国biotech借此获得1.03亿美元投资，而国内药企，尚未布局...FDA两场专家咨询委员会后，蓝鸟生物和CRISPR的「股价」头对头变化...蛋白降解赛道新秀，Degron靠着分子胶库脱颖而出中国药企金榜题名！恒瑞加大国际化力度；传奇、艾博、原启、多禧、蔼睦、研健、迈杰也喜讯频传 | 药时代出海系列聊聊恒瑞——从恒瑞向左股价向右，到中国制药一哥大胆向前走！。。。【药时代恒瑞系列】高票通过！FDA专家咨询委员会首日，蓝鸟生物「闯关成功」，这次他们能缓过来吗？点击这里，欢聚药时代！