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Dato-DXd
申报上市,
Trop2
ADC还有哪些可能性?
2024-02-20
·
BiG生物创新社
抗体药物偶联物
申请上市
临床3期
突破性疗法
引进/卖出
作者|灰兔子2024年2月19日,
阿斯利康
与
第一三共
宣布Trop2 ADC新药
Datopotamab Deruxtecan
治疗已经接受过系统治疗的
晚期非鳞状非小细胞肺癌
的上市申请获得FDA受理,PDUFA日期为2024年12月20日。
Trop-2
是一种跨膜糖蛋白,它的高表达与很多
肿瘤
的发生以及预后较差相关,是一个非常热门的ADC研究靶点,热度仅次于
HER2
。目前全球只有
吉利德
的
Trop-2
ADC药物
Trodelvy
获批上市,用于治疗既往接受过至少2种疗法的
转移性三阴乳腺癌(mTNBC)
成人患者和
局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)
患者,自上市以来销售额稳步上升,2022年销售额达到6.8亿美元,2023年上半年销售额达到4.82亿美元,全年销售额预计突破十亿大关,不过增长速度并没有达到分析师预期,主要还是因为疗效和安全性问题,
Trodelvy
整体疗效一般,在获批的
乳腺癌
领域还有强大的竞争对手
Enhertu
,而且安全性也有点堪忧,如在ASCENT临床试验中9%的患者出现了
皮疹
以及5%的患者出现眼毒性等。尽管如此,人们对
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC的研发热情高涨,除了
Trodelvy
之外,目前进展最快的药物有
第一三共
/
阿斯利康
的
Dato-DXd
(FDA申报上市)和
科伦博泰
的
SKB264
(
MK-2870)
(NMPA申报上市),与
Trodelvy
获批的适应症不同,
Dato-DXd
计划将
晚期非小细胞肺癌(NSCLC)
作为首发适应症。
SKB264
作为国产进展最快的
Trop-2
ADC被寄予厚望,6月21日,
SKB264
获NMPA药品审评中心(CDE)拟纳入突破性治疗品种公示,随后8月14日,
科伦博泰
宣布
SKB264
用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性TNBC患者的3期临床试验达到主要终点,2023年12月9日,
SKB264
上市申请获NMPA受理。除此之外,还有很多药物在临床研发阶段,如
映恩生物
的
DB-1305
、
诗健生物
的
ESG-401
以及
恒瑞医药
的
SHR-A1921
等。除了单靶点
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC之外,也有企业在布局双靶点ADC,如百赛奥图的
Trop-2
/
PTK7
的双抗ADC BCG033、
Trop-2
/
EGFR
的双抗ADC DM001和
Trop-2
/
HER2
的双抗ADC YH012等,不过这些目前都处于临床前研究,未来能走到哪一步还需时间验证。 01
Trop-2
介导的细胞通路以及与
肿瘤
的关系人滋养细胞表面
糖蛋白抗原2(Trop-2)
是上皮细胞粘附分子
(EpCAM)
家族的表面糖蛋白成员,是一种跨膜糖蛋白,在正常组织和许多
上皮肿瘤
中表达,包括
乳腺癌
、
宫颈癌
、
结直肠癌
、食道癌、
胃癌
和
肺癌
,如在
NSCLC
中,在64%的
腺癌
和75%的
鳞状细胞癌(SqCCs)
中观察到高
Trop-2
表达。
Trop-2
除了具有调节胎儿正常发育的功能外,还是一种细胞内钙信号换能器,是人体组织中细胞粘附的关键成分,在稳定上皮紧密连接方面起着重要作用。
Trop-2
介导几种细胞内信号传导途径包括
PTEN
/
PIK3CA
/
Akt
、
MAPK
/
ERK
、
JAK
/
STAT
、
ErbB
、
TGFβ
和
WNT
/β连环蛋白(图1)[1]。 图1.
Trop-2
介导的信号通路
Trop-2
在
肿瘤
中高表达,并与
肿瘤
预后较差相关,这些特征无不预示着
Trop-2
会成为一个
肿瘤
治疗的良好靶点。 02 获批上市的
Trop-2
ADC:TrodelvyTrodelvy(戈沙妥珠单抗,sacituzumab govitecan)最初由
Immunomedics
公司开发一种新型靶向
Trop-2
的ADC,于2020年4月获得FDA加速批准用于治疗既往接受过至少2种疗法的
转移性三阴乳腺癌(mTNBC)
成人患者。同年9月份,
吉利德
以高达210亿美元收购
Immunomedics
,同时将
Trodelvy
收入囊中。2021 年 4 月,FDA 批准了
mTNBC
适应症的常规批准,同年,
Trodelvy
获FDA加速批准了用于在含铂化疗和
PD-1
或
PD-L1
抑制剂治疗后
局部晚期或的转移性尿路上皮癌
的第二个适应症。
Trodelvy
由结合
Trop-2
的人源化单克隆IgG(指定为hRS7)组成。IgG 被轻度还原以暴露8个巯基结合位点,这些位点随后通过 CL2A 接头与 细胞毒素拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联,如图2所示,CL2A接头具有短的PEG(聚乙二醇)残基以帮助溶解,并在内酯环的第20位与SN-38偶联,从而稳定环避免其打开到活性较低的羧酸盐形式(图2)[2]。CL2A和SN-38之间的键对pH敏感,在低pH环境中更容易释放(例如,在溶酶体中甚至在
肿瘤
的微环境中发现)。
SN-38
与IgG结合可以使
SN-38
的第10位免受葡萄糖醛酸化的影响。
SN-38
虽然与抗体结合,但在释放之前仍保持其最有效的形式。 图2.
Trodelvy(sacituzumab govitecan)
组成
Trodelvy
上市前两个月销售额2000万美元,2020年第四季度和全年的销售额分别为6400万美元和1.37亿美元。2021年度销售额增加至3.8亿美元,2022年销售额同比增长78.9%达到6.8亿美元。与 2022 年同期相比,
Trodelvy
2023 年第二季度的销售额增长了 63%,达到 2.6 亿美元,这主要是由于美国预治疗的
HR
+/
HER2- 转移性乳腺癌
HER2
- 转移性乳腺癌患者的使用率不断提高,加上第一季度的销售额
Trodelvy
今年上半年销售额达到4.82亿美元,相比去年有所增加,但是主要由于
Trodelvy
整体疗效一般,加上
HER2 ADC药物Enhertu
HER2
ADC药物Enhertu等的外部竞争导致增长速度并没有达到分析师预期(图3)。 图3.
Trodelvy
的销售额
Trodelvy
是
吉利德
非常重视的一个产品,目前临床上开展多项试验,单药或者联合用于治疗
转移性三阴性乳腺癌
(一线或者辅助治疗)、
转移性乳腺癌
、
非小细胞肺癌
、
转移性尿路上皮癌
、
转移性去势抵抗性前列腺癌
以及其它
实体瘤
等(图4)。 图4.
Trodelvy
目前开展的临床试验(数据来源于Gilead Sciences官网) 03 其它在研的
Trop-2
ADC药物
Trop-2
是一个很热门的
肿瘤
靶点,除了
吉利德
获批上市的
Trodelvy
外,国内外还有很多药企纷纷加入布局
Trop-2
ADC,如
第一三共
/
阿斯利康
、
科伦博泰
、
映恩生物
和
恒瑞医药
等(图5)。其中
第一三共
/
阿斯利康
的
Dato-DXd
的上市申请在2024年2月19日获得FDA受理,PDUFA日期为2024年12月20日。
SKB264
上市申请在2023年12月9日获NMPA受理。 图5. 部分在研的靶向
Trop-2
ADC产品代表性药物3.1
Datopotamab deruxtecanDatopotamab Deruxtecan
(
Dato-DXd,DS-1062
DS
-1062)是由
第一三共
和
阿斯利康
共同开发的一种人源化
Trop-2
ADC,通过基于四肽的可裂解接头与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷(exatacan衍生物)连接。这接头在溶酶体蛋白酶如
组织蛋白酶
进行蛋白水解后释放DXd。与
Trodelvy
的8个DAR相比,
Dato-DXd
的DAR为4,有望提高安全性(图6)[1]。在临床前研究中,
Dato-DXd
显著降低了
Trop-2
高细胞系的生长,但不能有效抑制低
Trop-2
水平的细胞生长。 图6.
Trodelvy
和
Dato-DXd
结构对比不同于
Trodelvy
获批的适应症,
阿斯利康
/
第一三共
计划将
晚期非小细胞肺癌
作为Dato-DXd的首发适应症,将
Dato-DXd
转变为
NSCLC
治疗化疗的潜在替代品。2023年ASCO会议上
Dato-DXd
的TROPION-Lung02研究结果显示
Dato-DXd
联合免疫治疗或
Dato-DXd
联合免疫治疗+化疗治疗
晚期NSCLC
患者ORR分别为38%和49%,疾病控制率(DCR)分别为84%和87%,中位无进展生存期(PFS)分别为8.3个月和7.3个月,显示出
Dato-DXd
联合方案具有良好的抗
肿瘤
活性和可控的安全性。2023年7 月 3 日,
Dato-DXd
的另一项TROPION-Lung01用于晚期 NSCLC 患者的 3 期临床试验达到 PFS 主要终点,但是此项研究过程中确发现了严重的安全性问题,不仅发现
间质性肺炎
,还有患者因为药物的不良反应而身亡的5级不良事件(图7)[3]。此消息一出,
阿斯利康
和
第一三共
大跌8%和15%,可见人们纷纷担心
Dato-DXd
能否真的解决
NSCLC
患者的治疗问题。现在
Dato-DXd
的上市申请获FDA受理,相信
阿斯利康
和
第一三共
的股价会再次回升。 图7. TROPION-Lung01试验结果目前
Dato-DXd
在临床上开展多项试验,包括在
NSCLC
、
乳腺癌
、
结直肠癌
和
尿路上皮癌
等疾病领域的探索(图8)[4]。 图8.
Dato-DXd
的临床试验3.2 SKB-264SKB264(MK-2870)是由
科伦博泰
研发的靶向
Trop-2
进展最快的国产ADC,与
Trodelvy
和
Dato-DXd
相同,
SKB264
的细胞毒素也采取了拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,不过
Trodelvy
的细胞毒素是
SN-38
,
Dato-DXd
的细胞毒素是exatacan衍生物,而
SKB264
的细胞毒素是
Belotecan
(KL610023),抗体都使用了重组抗
Trop-2
人源化单抗,
SKB264
的连接链是一个磺酰基嘧啶-CL2A-碳酸酯接头(图9)[5]。 图9.
SKB264
的结构2022 年 5 月
科伦博泰
与
默沙东
达成一项高达14 亿美元合作协议,
默沙东
得到了
SKB264
除大中华区(包括中国内地、香港、澳门以及台湾)以外地区独家开发及商业化的权利。2023年6月21日,
SKB264
获NMPA药品审评中心(CDE)拟纳入突破性治疗品种公示,用于既往接受过至少二线系统化疗的
局部晚期或转移性HR+/HER2-的乳腺癌
HER2
-的乳腺癌患者,随后8月14日,
SKB264
用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性TNBC患者的3期临床试验达到主要终点。2023年12月9日,
SKB264
上市申请获NMPA受理,适应症为:用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少1种治疗针对
晚期或转移性阶段)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)
成人患者。目前
SKB264
也在临床在开展多项试验,单药或者联合用药用于治疗TNBC、
卵巢癌
和
NSCLC
等(图10)。 图10.
SKB264
的临床试验(数据来源于clinicaltrials.gov数据库)3.3 DB-1305DB-1305是由
映恩生物
基于其专有的Duality免疫毒素抗体偶联物(DITAC)平台研发的Trop2 ADC,在临床前
肿瘤
模型中表现出强大的抗
肿瘤
活性,于2022年6月进入临床I/II期研究(NCT05438329),在
NSCLC
和其他
实体瘤
中表现出强大的临床疗效。
DB-1305
是通过酶促切割的四肽接头将
Trop-2
抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂P1021偶联而成的靶向ADC。2023年8月7日,
映恩
宣布已扩大与
BioNTech SE
的合作,在全球范围内开发、生产和商业化第三种ADC候选药物
DB-1305
,不包括中国大陆、香港特别行政区和澳门特别行政区,该协议进一步建立在两家公司于 2023 年 4 月宣布的战略合作的基础上。根据协议条款,DualityBio将获得
DB-1305
净销售额的预付款,额外的开发,监管和商业里程碑付款以及个位数至低两位数的阶梯式特许权使用费。
BioNTech
将持有全球(不包括中国大陆、香港特别行政区和澳门特别行政区)的商业权利,而DualityBio将保留中国大陆、香港特别行政区和澳门特别行政区的商业权利。 小结 Trop-2蛋白在多种
肿瘤
中高表达,如
胰腺癌
、
乳腺癌
、
结肠癌
、
卵巢癌
和
非小细胞肺癌
等,它的高表达也与
肿瘤
患者生存期缩短及不良预后密切相关,是 ADC领域仅次于
HER-2
的热门靶点。目前全球仅有一款
Trop-2
ADC Trodelvy获批上市,用来治疗TNBC和晚期UC,自上市以来销售额稳步上升,2023年上半年销售额达到4.82亿美元,2023全年销售额有望突破10亿大关,不过作为唯一一款上市的
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC,它的销售额增长速度并没有达到分析师预期,主要还是因为疗效和安全性的问题。
第一三共
/
阿斯利康
的
Dato-DXd
的上市申请在2024年2月19日获得FDA受理,2024年有望正式获批上市。
科伦博泰
的SKB264(MK-2870)是国产进展最快的
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC,也有望在2024年获批上市,成为首个上市的国产
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC。
Dato-DXd
和
SKB264
谁会更快获批上市呢?让我们拭目以待!References1.Claudia Parisi, Linda Mahjoubi, Anas Gazzah, Fabrice Barlesi, TROP-2 directed antibody-drug conjugates (ADCs): The revolution of smart drug delivery in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), Cancer Treatment Reviews 118 (2023) 1025722.David M. Goldenberg and Robert M. Sharkey, Antibody-drug conjugates targeting TROP-2 and incorporating
SN-38
: A case study of anti-TROP-2
sacituzumab govitecan
, MAbs. 2019 Aug/Sep;11(6):987-995.3.AstraZeneca H1-and-Q2-2023-results-presentation4.AstraZeneca Clinical Trials Appendix, H1 2023 Results Update5.Yezhe Cheng, Xiaoxi Yuan, Qiang Tian, Xiuying Huang, Yang Chen, Yuzhi Pu, Hu Long, Mingyu Xu, Yafei Ji, Jia Xie, Yuping Tan, Xi Zhao and Hongmei Song, Preclinical profiles of
SKB264
, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to
IMMU-132
, Frontiers in Oncology, 2022. 2024活动预告 3月8-9日,XDC唯新不破!2024 BiG ADC专题研讨会 关键词: 临床适应症拓展;靶点&立项;双抗ADC;联用策略;下一代linker-payload;核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票:审核制(免费);含1场主论坛+4场分论坛,不含餐晚宴门票:费用:2800元/人;含1场主论坛+4场分论坛,3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀:审核制(免费,仅限BiG会员/特邀嘉宾);权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈!如何加入BiG会员?
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机构
AstraZeneca PLC
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
Gilead Sciences, Inc.
[+7]
适应症
晚期肺非鳞状非小细胞癌
肿瘤
乳腺癌
[+22]
靶点
Trop-2
HER2
PTK7
[+16]
药物
德达博妥单抗
戈沙妥组单抗
德曲妥珠单抗
[+7]
标准版
¥
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