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“双博侠侣”闯新药江湖,
CTLA-4
单抗哪家强?
2023-03-22
·
药智网
引进/卖出
临床3期
上市批准
近日,OncoC4(昂科免疫)宣布与
BioNTech
达成战略合作协议,共同开发OncoC4的
CTLA-4
单抗候选药ONC-392,
OncoC4
将获得2亿美元预付款,及未公开的里程碑付款和两位数的分级特许权使用费。2亿美元预付款,足以让
ONC-392
在创新药License out圈中名声大噪,
CTLA-4
可谓“大器晚成”:与
CTLA-4
同属免疫检查点的“后辈”
PD-1
/L1早已混的风生水起,甚至引起了“血雨腥风”的内卷之争,而
CTLA-4
却鲜有人“问津”。此次,
ONC-392
让
CTLA-4
再起波澜,“幕后玩家”是同为博士的刘阳和郑盼夫妇,有趣的是,夫妇俩玩转创新药“江湖”的招式,又何止
CTLA-4
。前辈级靶点“位”高“权”轻全球首款用于治疗
肿瘤
的
CTLA-4
抑制剂是由
百时美施贵宝
原研,2011年3月经美国FDA批准上市的
Yervoy
,用于治疗
晚期黑色素瘤
。然而十余年过去了,若不是
阿斯利康
的
Tremelimumab
在2022年10月获批上市,
Yervoy
差点就成了
CTLA-4
的“绝唱”。从
Yervoy
上市以来的销售情况看,虽远不及“后辈”
PD-1/L1
相关药物,但“过”的还算安逸,2021年全球销售额达20.26亿美元。数据来源:药智数据但
Yervoy
能够一路“活”下去,还得感谢免疫检查点“后辈”
PD-1/L1
,2015年10月,美国FDA批准
Yervoy
联合
nivolumab
用于BRAF V600
野生型黑色素瘤
,之后
Yervoy
适应症一路开挂。截至2022年,
Yervoy
和
nivolumab
联合治疗已被批准用于多种给药方案中的6种不同适应症,从
Yervoy
历年销售情况也可看出,
Yervoy
在2015-2016年持续出现销售额下滑,之后便逐年递增。十年后,“前辈”再次出山,依然得靠“后辈”接济“过日子”。虽然
阿斯利康
的
Tremelimumab
在2022年10月和11月连续被美国FDA批准了两个癌种,但均为联合用药,分别为联合
durvalumab
用于治疗
不可切除的肝细胞癌(HCC)
成年患者;联合
durvalumab
和含铂化疗用于治疗
无EGFR或ALK突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
EGFR
或
ALK
突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者,而
durvalumab
靶点正是
PD-L1
。前辈“混”的不如意,主要是其疗效不显著和过高的毒副作用几率,
阿斯利康
的
Tremelimumab
也是历经磨难,
辉瑞
在2004年首次将
Tremelimumab
推至临床,但Ⅲ期临床中期数据显示其疗法并不优于标准化疗,2008年
辉瑞
终止了
Tremelimumab
治疗
晚期黑色素瘤
的临床试验。2011年
阿斯利康
获得
辉瑞
授权,在
肺癌
、
尿路上皮癌
和
头颈癌
等临床试验中也经历多次失败。被“后辈”压了十余年的
CTLA-4
,如今凭2亿美元预付款重回舞台中心,值得一提的是,候选药物
ONC-392
的开发计划,还包括作为单一疗法于各种
实体瘤
适应症。如此强势归来,刘阳和郑盼夫妇到底对
CTLA-4
进行了一番怎样的改造?偏向虎山行的“双博侠侣”提到
CTLA-4
,就不得不提闯荡在创新药“江湖”多年的博士夫妇刘阳和郑盼。2000年,刘阳和郑盼共同创立了
OncoImmune
,2020年11月
MSD
以4.25亿美元收购了
OncoImmune
,这让“双博侠侣”在创新药“江湖”中一举成名。彼时正是新冠疫情元年,全球各大药企都在逐鹿新冠药物研发,而
MSD
看中的正是
OncoImmune
的CD24Fc,在一项203名受试者的Ⅲ期SAC-COVID临床试验中期有效性分析结果中显示,死亡或呼吸衰竭的风险降低了50%以上,且恢复速度显著加快。
CD24
-
Siglec10
先天免疫检查点是刘阳和郑盼夫妇实验室的一个首创发现(Science,2009),他们成立的
OncoImmune
自研了靶向
CD24-Siglec10
的首创生物药CD24Fc。尽管美国FDA在2021年4月拒绝了
CD24Fc
的EUA申请,但
CD24
-
Siglec10
并未被终结,昂科免疫基于对
CD24
-
Siglec10
信号通路的理解,设计了新一代Siglec激动剂AI-071,用于
炎症性疾病
治疗。图片来源:昂科免疫官网同
CD24Fc
相比,
AI-071
理论上拥有更多的唾液酸糖化位点和更好的生物活性,值得一提的是,虽然
AI-071
的目标适应症为重症
新冠病毒肺炎
,但也可能用于其它病原体引起的重症
肺炎
,目前已处于临床试验阶段。图片来源:昂科免疫官网说回
CTLA-4
,在被
MSD
收购后,
OncoImmune
分拆出部分与CD24Fc无关资产成立了OncoC4,还获得了
MSD
的5000万美元“入伙费”,OncoC4的核心产品正是
CTLA-4
候选药物ONC-392。图片来源:昂科免疫官网对
CTLA-4
的开发,刘阳和郑盼夫妇走了异于常人的路,明知山有虎偏向虎山行。刘阳早在20多年前就率先利用人源转基因小鼠通过体内筛选的方式筛选抗人
CTLA-4
抗体,并成功获得一株具备较强抗
肿瘤
活性和较低自免样副反应的小鼠抗人
CTLA-4
单抗。而当时
Yervoy
已处于临床阶段,刘阳感觉重复开发意义不大,便终止了开发工作。然而
Yervoy
在获批上市后,因临床安全性问题让
Yervoy
饱受诟病,且其他药企研发进展也是波波折折,
CTLA-4
的难题让刘阳和郑盼夫妇重新回到之前的研究,且提出了
CTLA-4
抑制剂是通过抗体Fc受体介导的ADCC效应,有效清除高表达
CTLA-4的肿瘤
CTLA-4
的肿瘤局部调节性T细胞(Treg),解除Treg的免疫抑制效应以达到抗
肿瘤
效果的全新
CTLA-4
作用机制。图片来源:昂科免疫官网基于
CTLA-4
的颠覆性作用机制,新一代靶向CLTA-4单抗药物ONC-392应运而生,通过独特机制使
CTLA-4
在胞内外循环而不被溶酶体降解,从而减少
CTLA-4
耗竭引起的免疫疗法相关毒性,同时增强治疗有效性。值得一提的是,2022年4月,美国FDA授予
ONC-392
单药治疗
PD-1/L1耐药转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
PD-1/L1
耐药转移性非小细胞肺癌(NSCLC)快速通道资格,目前
ONC-392
单药治疗
晚期/转移性肝细胞癌
、
食管癌
、
胃癌
和
肛管癌
的临床研究已获8家临床中心的伦理委员会批准。“前辈”级的
CTLA-4
,能否不再需要“后辈”庇护,非常值得期待。未来抗体药“大戏”更精彩自从1986年,FDA批准了第一款单克隆抗体药物
OKT3(muromonab-CD3)
CD3
),抗体药“大战”就此拉开序幕。2022年,全球抗体药物市场规模达到2200亿美元,销售额TOP10抗体药中,
PD-1
占有最多席位,分别为
默沙东
的
Keytruda
和
百时美施贵宝
的
Opdivo(nivolumab)
。值得注意的是,
默沙东
的
Keytruda
与“药王”
Humira
年销售额之差已由2021年的35.08亿美元缩小至3亿美元,随着
Humira
专利已到期,2023年
Keytruda
将荣登“药王”之位。资料来源:贤集网除了药王之争,比较有看头的就是来自于CLTA-4,未来轮着“前辈”扶持“后辈”了。本来
阿斯利康
的
Tremelimumab
获批,因联合用药的优势,本属同门的CLTA-4和
PD-1/L1
未来合作空间进一步扩大,2022年
durvalumab
销售额为20.42亿美元,未来销量势必将大增。而BioNTech与OncoC4的合作,会将CLTA-4的“联谊之情”推向何种高潮,同样值得期待。据合作协议称,
BioNTech
计划将
ONC-392
与其专有的
肿瘤
候选产品结合起来,评估互补的作用模式,以提高治疗效果并释放更多的患者群体。据
BioNTech
产品管线显示,除了拿手的mRNA外,还布局了CAR-T、双抗等。图片来源:BioNTech官网另外,据
康方生物
2022年业绩预告显示,国产首款双抗
卡度尼利
(
PD-1
/
CTLA-4
)上市仅6个月,销售额已达5.46亿元,而
CTLA-4
正是“功臣”之一,随着OncoC4的全新CLTA-4作用机制候选药物
ONC-392
进展,不仅让CLTA-4未来有可能独当一面,更有可能让CLTA-4成为双抗或多抗的大热门成员。小结新药“江湖”人才辈出,靶点的兴衰移易迁变,“江湖”事越精彩,创新越有价,惟愿
CTLA-4
演绎更多精彩!参考来源:1、相关药企官网2、贤集网《2022年抗体药销售排行TOP50》3、英文文献悦读《新药发现汇报
Ipilimumab
》4、动脉网《肿瘤免疫治疗风口当前,广州昂科免疫如何凭借
CTLA-4
和
CD24
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机构
百时美施贵宝(中国)投资有限公司
Pfizer Inc.
中山康方生物医药有限公司
[+6]
适应症
实体瘤
肿瘤
炎症
[+10]
靶点
CTLA4
PD-1
PDL1
[+5]
药物
Gotistobart
伊匹木单抗
曲美木单抗
[+9]
标准版
¥
16800
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