安全性疑云下的PI3Ki，与从肿瘤、自身免疫再到减重领域的转机

2023-09-14

上市批准免疫疗法临床结果临床3期

近日，PI3K抑制剂林普利塞（linperlisib）PI3K抑制剂林普利塞（linperlisib）新适应症上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）受理，用于治疗复发和/或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）患者。这是林普利塞第2项申报上市的适应症，同时林普利塞也是全球同靶点药物中第一个申报复发和/或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）适应症的产品，在去年年底林普利塞在国内已经获批用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治（R/R）滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。PI3K是目前已上市的用于治疗恶性血液病常用的治疗靶点之一，截至目前，全球总共批准7款PI3K抑制剂，分别是吉利德的Idelalisib（Zydelig）、拜耳的Copanlisib（Aliqopa）、Verastem的Duvelisib（Copiktra）、诺华的Alpelisib（Piqray）和TG Therapeutics的Umbralisib（Ukoniq）、Pharming的Leniolisib（Joenja）以及璎黎/恒瑞的林普利塞（linperlisib）。然而近几年来，最先上市的几款PI3K药物暴露出越来越多的安全性问题，使得FDA对相关药物的监管越发严格，除了已获批药物遭遇因安全性问题引发的退市外，还有几家企业也宣布放弃药物上市申请，一度让PI3K药物开发一时间不知去往何处。但随着Alpelisib在实体瘤（乳腺癌）以及罕见病领域（PIK3CA相关过度生长疾病）获批上市并迅速放量，以及Leniolisib在PI3Kδ过度活化综合征（APDS）PI3Kδ过度活化综合征（APDS）罕见自身免疫疾病有所斩获，再到林普利塞目前在国内各个适应症进展顺利，PI3K药物仿佛迎来了转机，这不禁让人思考，和BTK适应症领域有所类似的PI3K，会等到自己的伊布替尼吗？01肿瘤领域：殊途同归磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路的过度激活被认为是恶性肿瘤的标志之一，PI3K为脂质激酶家族，根据序列同源性和底物特异性分为3类（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ），目前关于Ⅱ类和Ⅲ类的具体功能报道较少，在I类的四种亚型中，PI3Kα和PI3Kβ广泛存在于各种细胞中，而PI3Kδ及PI3Kγ主要在真核细胞中表达，目前的已获批的PI3K药物也主要针对于I类。在I类的四种亚型中，PI3Kδ是目前已上市的用于治疗恶性血液肿瘤的PI3K抑制剂最常用的治疗靶点，全球总共批准7款PI3K抑制剂，除了诺华的Alpelisib是抑制剂PI3Ka，大部分都是抑制PI3Kδ。PI3Kδ主要存在于白细胞中，在多种B细胞淋巴瘤中处于活化状态以及在调节适应性免疫系统细胞以及先天免疫系统中具有重要作用，所以此前也被认为是治疗血液系统恶性肿瘤的理想靶点之一。表1 FDA批准的PI3K药物数据来源：FDA官网PI3K药物尽管在血液肿瘤领域取得一定的有效性数据，但能够抑制肿瘤的药物剂量势必会影响其他细胞的正常功能，PI3K药物所引起的严重甚至致命的不良反应（包括高血糖、皮肤反应、腹泻/结肠炎、肺炎、肝毒性和高血压）在去年直接受到了FDA的最终清算，四款药物接连宣布撤销相应血液肿瘤适应症，也基本宣布了目前PI3K药物在血液肿瘤领域探索初步的失败。实体瘤相对于血液肿瘤而言，其所处的微环境要更加复杂多样，近年来的研究已表明，PI3K抑制剂可间接性影响肿瘤的免疫微环境，随着Alpelisib首先撞线于2019年5月被FDA批准与氟维司群联合用于具有PIK3CA突变的HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌 HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗，开启了PI3K药物治疗实体瘤的时代，今年上半年Alpelisib销售额达到了2.46亿美元，还是给了开发者不少期待。就后来者目前在实体瘤的布局来看，除了乳腺癌之外，还包括了结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等众多实体瘤癌种，目前也都处于临床开发阶段，鉴于FDA目前对于PI3K的监管愈发严格，未来PI3K在实体瘤上的开发也还是充满着不确定性的。但总的来说，前期PI3K药物已经在肿瘤领域积累了相当的初步数据，目前在肿瘤领域遭受到了困境也都慢慢的浮出水面，首先，靶向毒性严重限制了PI3K药物的发展，了解PI3K药物不同亚型的生理功能及其在组织中的分布有助于临床预测不良反应。除了需要相应的不良事件管理指南外，还需要进一步明确毒性作用机制，寻找针对性的干预策略。此外，PI3K药物的不良反应与其高剂量临床应用密切相关，因此需要大量的临床研究来确定PI3K抑制剂免疫调节的平衡点，并通过优化低剂量和多次给药来减少不良反应。未来PI3K药物的研发需要探索新的给药方式或联合用药方案，在保证抗肿瘤疗效的同时降低PI3K药物的临床剂量。此外生物标志物的缺乏也限制了PI3K药物的临床应用，所以仍需要更多的基因组学研究来准确评估患者分层以PI3K为靶点的治疗，并确定一种可以有效预测患者对PI3K药物敏感性的生物标志物。02自免领域：小试牛刀先前已有研究表明，白细胞上多种受体的反应会引发PI3K的激活，而这些受体负责固有免疫和适应性免疫反应，鉴于PI3Kγ和PI3Kδ在白细胞中的优势表达，PI3Kγ和PI3Kδ在各种免疫病理中的作用在动物模型中得到了广泛的研究，PI3Kδ和PI3Kγ选择性或双亚型抑制剂也在被尝试用于COPD、哮喘、过敏、干燥综合征等自免疾病。此外PIK3CD缺失或功能缺失突变的患者表现出严重的B细胞发育阻滞以及一系列免疫失调性疾病，包括炎症性肠病、自身免疫性肝炎和特发性关节炎等。鉴于PI3K在肿瘤领域遭遇的种种曲折，也在一定程度上影响了研发者在自身免疫疾病探索的热情，目前在自免领域的探索仍然算是小试牛刀。但在去年年底，随着首款治疗免疫缺陷的口服PI3Kδ抑制剂Leniolisib获得FDA批准，尽管适应症为一种罕见的原发性免疫缺陷疾病，发病率仅百万分之一，但已经在一定程度上验证了PI3K在自免领域的疾病成功探索，但稍显遗憾的是，目前处于在自免领域临床阶段探索的PI3K药物屈指可数，大部分处于暂停或临床前研究阶段。和在实体瘤领域目前遭遇的困境一样，自身免疫性疾病的发病机制复杂，上文已经提及目前生物标志物的缺乏也限制了PI3K抑制剂的临床应用，所以也造成了并不是所有的患者都能从特定的PI3K亚型特异性抑制剂中获益的现象，故后期也需要开发出更为精确的生物标志物。03减重领域：襁褓之中而作为当下最火的药物，司美格鲁肽（Semaglutide）以及替尔泊肽（Tirzepatide）直接将减重领域推到了最热门的适应症开发领域，令人期待的是，或许在未来PI3K药物也能在其中分得一杯羹。肥胖复杂的病理生理机制涉及多条信号通路，影响不同组织的能量代谢，而恰巧大量的临床前研究表明PI3K/蛋白激酶B(AKT)/mTOR通路对代谢稳态至关重要，PI3K家族参与多种生理过程的调节，包括但不限于细胞生长、存活、分化、自噬等，其在胰岛素敏感组织中的功能在肥胖相关适应症也得以初步研究。血液循环中葡萄糖水平的增加会刺激胰腺β细胞释放胰岛素，胰岛素与其受体结合后，会引发胰岛素受体底物(IRS)的磷酸化，并触发一系列级联反应，导致PI3K/AKT和Ras/丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活，并经由包括mTOR在内的PI3K下游信号介导，促进了胰岛素对葡萄糖、脂质和线粒体代谢的代谢作用，以及对细胞增殖、分化和凋亡产生影响。但如果说PI3K在自身免疫疾病领域是小试牛刀的话，那么在减重领域就只能算是在最初阶段，目前甚至还没有一款药物进入临床试验阶段，目前只能从一些有限的非临床试验中看出PI3K/Akt/mTOR通路的有效性，究其原因，PI3K/Akt/mTOR通路尽管参与了胰岛素代谢过程，但考虑到其广泛参与其他机体过程（尤其是癌症），所以该通路特异性目前也难以解决。值得注意的是，有研究显示目前出现了一些天然化合物分子和PI3K/Akt/mTOR通路产生了一定联系，在各种体内和体外模型中也具有良好的生物活性，也为PI3K药物在减重领域未来的临床开发提供了一定想象空间。但在减重领域，PI3K药物显然还有很长的路要走。04小结安全性疑云始终无法消散，PI3K药物确实在近几年遭遇到了前所未有的困境和挫折，最先上市的几款药物基本已经告别历史舞台，但随着Alpelisib以及Leniolisib取得了一定成绩，以及监管机构日渐完善的监管体系，加上PI3K有着治疗多种疾病的潜力，有望成为小分子领域另一个治疗多面手的PI3K或许在接下来一段时间内迎来发展爆发期。来源 | 同写意Biotech（药智网获取授权转载）撰稿 | 203的spuer责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦