Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制

2024-03-30

疫苗信使RNA临床1期免疫疗法临床结果

本期话题：免疫性肾病，癌症疫苗，大肠癌，具核梭杆菌，免疫治疗，纳米医学，代谢综合征，NAMPT，强生，BMS，NeurAxis，Naronapride，科前生物该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Science子刊：Akk菌通过翻译后修饰IgA1，促进免疫性肾病 Science Translational Medicine——[17.1] ① 获得性自身免疫疾病中，自身耐受性被破坏的机制仍不清楚，本研究发现免疫球蛋白A（IgA）肾病患者肠道菌群中的黏蛋白降解菌，尤其是Akk菌的相对丰度增加；② Akk菌能够在体外及小鼠肠道内去糖基化IgA1，产生被IgA肾病患者血清中的自身反应性IgG识别的新表位；③ 这种去糖基化IgA1可通过逆向转运穿过肠上皮进入血液循环，并在小鼠肾脏的肾小球中沉积；④ 在与IgA肾病风险位点相关的人群中，发现α-防御素能够抑制Akk菌的生长，而在IgA肾病患者中，发现α-防御素6的粪便浓度与Akk菌数量间的负相关性消失；⑤ 本研究表明肠道菌群失调促进了在IgA肾病患者和小鼠模型中产生自身抗原。【原文信息】 The gut microbiota posttranslationally modifies IgA1 in autoimmune glomerulonephritis 2024-03-27 , doi: 10.1126/scitranslmed.adl6149 国内团队：新mRNA癌症疫苗有望改善结直肠癌治疗 Advanced Science——[15.1] ① 中国科学院大学吕雪光、北京大学苗蕾作为共同通讯作者发表研究，开发出一款新型mRNA癌症疫苗，可通过使用脂质纳米粒子（LNP）共递送全反式视黄酸（ATRA）和mRNA来刺激肠道黏膜免疫反应；② ATRA纳入LNP不仅提高了其mRNA递送效率和脾脏的全身T细胞反应，而且还使激活的T细胞具有肠道趋向性，显著增加细胞毒性T细胞对原位结直肠肿瘤的浸润，从而增强治疗效果；③ 与不含ATRA的传统mRNA-LNP相比，ATAR-LNP能显著提高了肿瘤抑制和动物存活时间。【原文信息】 All-Trans-Retinoic Acid-Adjuvanted mRNA Vaccine Induces Mucosal Anti-Tumor Immune Responses for Treating Colorectal Cancer 2024-03-25 , doi: 10.1002/advs.202309770 苏州大学：调节线粒体，改善大肠癌放疗抵抗 Advanced Science——[15.1] ① 苏州大学的杨凯、郭凌川和刘腾团队合作发表文章，开发出调节线粒体功能的脂质体，能有效逆转结直肠癌的放射抗性，提高放疗效果；② 临床结直肠癌样本中，初次X射线照射导致翻译起始因子eIF2α的磷酸化和转录激活因子ATF4的表达增加，从而对后续放疗产生抵抗；③ 在放射抗性的CT26细胞中，X射线照射引起的不完全线粒体外膜通透性（iMOMP）是导致p-eIF2α和ATF4表达升高，从而产生放射抗性的关键；④ 二甲双胍和2-DG通过抑制p-eIF2α和ATF4协同逆转放射抗性；⑤ 制备了载有二甲双胍和2-DG的脂质体（M/D-Lipo）来增强分次放疗的效果，通过逆转放射抗性和防止T淋巴细胞耗竭，在治疗局部和转移性结直肠癌中显示出良好的疗效。【原文信息】 Mitochondria-Modulating Liposomes Reverse Radio-Resistance for Colorectal Cancer 2024-03-23 , doi: 10.1002/advs.202400845 房静远团队：具核梭杆菌诱导大肠癌化疗耐药的新机制 Gut Microbes——[12.2] ① 上海交通大学附属仁济医院房静远、Cheng-Bei Zhou与团队发现，肠道菌群失调中的具核梭杆菌通过调控Hippo信号通路，抑制化疗药物诱导的细胞焦亡，从而在结直肠癌（CRC）中诱导化疗耐药性；② 具核梭杆菌富集与化疗后CRC复发显著相关；③ 具核梭杆菌可显著抑制化疗药物引起的细胞焦亡，从而诱导CRC细胞的化疗耐药；④ 机制上，具核梭杆菌可调节Hippo通路并促进BCL2表达，从而抑制化疗药物诱导的Caspase-3/GSDME相关的细胞焦亡通路，介导CRC细胞化疗耐药；⑤ 本研究突出了具核梭杆菌在CRC化疗耐药中的重要作用，为CRC的临床诊断和治疗提供了新的理论基础。【原文信息】 Fusobacterium nucleatum induces chemoresistance in colorectal cancer by inhibiting pyroptosis via the Hippo pathway 2024-03-27 , doi: 10.1080/19490976.2024.2333790 郑州大学：仿生纳米载体靶向消除瘤内具核梭杆菌，协同免疫治疗对抗乳腺癌 ACS Nano——[17.1] ① 郑州大学Yang Liying、刘军杰团队成功开发仿生纳米载体靶向清除瘤内具核梭杆菌（Fn），并与PD-L1阻断剂协同对抗乳腺癌；② Fn在乳腺癌中普遍存在，导致大量骨髓细胞涌入并产生免疫抑制肿瘤微环境，阻碍免疫检查点阻断（ICB）的疗效；③ 开发一种模仿Fn定位乳腺癌的仿生纳米载体，可实现抗生素甲硝唑的局部递送，有效消除瘤内Fn，而避免全身菌群失衡；④ 此纳米载体还共载铁蛋白纳米封装的阿霉素，与ICB疗法协同，显著提高PD-L1阻断剂的疗效，肿瘤抑制率超过90%，并延长4T1肿瘤小鼠的中位生存时间。【原文信息】 Biomimetic Nanovehicle-Enabled Targeted Depletion of Intratumoral Fusobacterium nucleatum Synergizes with PD-L1 Blockade against Breast Cancer 2024-03-18 , doi: 10.1021/acsnano.3c12687 国内团队：开发共生细菌衍生的纳米伪装，增强抗肿瘤免疫反应 ACS Nano——[17.1] ① 南京邮电大学汪联辉、丁显光团队成功开发了一种基于瘤内共生细菌外泌体（BEV）的纳米隐形斗篷（cBEV），可显著增强针对肿瘤和转移进程的免疫反应；② cBEV不仅克服严重的全身副作用，还通过细胞间应答性免疫原性增强免疫原性，并通过激活cGAS-STING途径促进树突细胞的成熟；③ 作为预防措施，使用纳米隐形斗篷包裹的cBEVs进行疫苗接种，能够强效防护细菌感染，同时大幅提高对抗肿瘤的预防效率；④ cBEV与免疫检查点抑制剂抗PD-L1抗体联合治疗，可激发强大的肿瘤特异性免疫反应，协同抑制肿瘤进展并减轻肺转移。【原文信息】 Programmed Nanocloak of Commensal Bacteria-Derived Nanovesicles Amplify Strong Immunoreactivity against Tumor Growth and Metastatic Progression 2024-03-19 , doi: 10.1021/acsnano.3c13194 国内团队：抗PD-1疗法在结直肠癌中的长期疗效——临床回顾研究 Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN——[12.693] ① 中山大学肿瘤防治中心丁培荣、张晓实、潘志忠与云南省肿瘤医院的李云峰及团队对使用抗PD-1治疗达到完全临床缓解（cCR）的缺乏DNA错配修复（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）局部晚期直肠癌患者的长期疗效进行一项临床回顾性分析；② 纳入中国4家医疗中心共24名患者进行分析，患者在接受抗PD-1基础治疗后达到cCR并采取非手术管理，中位随访时间为29.1个月，未观察到局部复发或远处转移；③ 患者三年内未复发率和总生存率均为100%；④ 对于dMMR/MSI-H局部晚期或低位直肠癌患者，抗PD-1基础治疗后达到cCR的长期结果是有希望的，但需要更大样本量的前瞻性临床试验来进一步验证。【原文信息】 Long-Term Outcomes of dMMR/MSI-H Rectal Cancer Treated With Anti-PD-1-Based Immunotherapy as Curative-Intent Treatment 2024-03-18 , doi: 10.6004/jnccn.2023.7096 江苏省中医院：代谢综合征与结直肠癌研究全球趋势 International Journal of Surgery——[15.3] ① 江苏省中医院的钱海华和张丹作为通讯作者在International Journal of Surgery发表最新研究，通过对616篇有关代谢综合征（MetS）与结直肠癌（CRC）的文献进行系统的计量学和可视化分析，揭示了两者间的紧密联系及研究热点；② 美国、中国和韩国在该研究领域的贡献最大，其中在公共科学图书馆发表的文献数量最多；③ 近年来，饮食、肥胖、胰岛素抵抗和肠道菌群等因素与MetS和CRC间的联系已成为研究的重点领域；④ 减重手术作为一种新兴的研究方向，显示出对MetS和CRC关系研究的潜在价值；⑤ 总之，本研究首次对CRC与MetS相关研究文献进行了计量学和可视化分析，为未来研究提供了方向和依据。【原文信息】 Global trends in colorectal cancer and metabolic syndrome research: a bibliometric and visualization analysis 2024-03-18 , doi: 10.1097/JS9.0000000000001342 与结直肠癌发生相关的炎症和代谢失调代谢物特征 Journal of the National Cancer Institute——[11.816] ① 本研究纳入684例结直肠癌（CRC）患者和684名健康对照，其中分为男性阵列（N=550）和女性阵列（N=818），通过其代谢组学以及疾病指标揭示炎症和代谢失调与结直肠癌风险相关的代谢特征；② 对代谢组中277种代谢物与炎症疾病指标（CRP、IL6、TNFRSF1B和GDF15）或代谢失调疾病指标（BMI、腰围、C肽和脂联素）进行相关性分析，发现100种代谢物可作为炎症特征，73种代谢物可作为代谢失调特征；③ 将所有277种代谢物与CRC进行多元逻辑回归分析，发现55种代谢物与男性或女性的 CRC 有显著相关性；④ 男性中两个疾病代谢物特征均与CRC风险相关，而在女性中未发现这种关联；⑤ 此外，11种代谢物特征被鉴定为CRC发展过程中炎症和代谢失调途径的潜在介质。【原文信息】 Metabolomic signatures of inflammation and metabolic dysregulation in relation to colorectal cancer risk 2024-03-01 , doi: 10.1093/jnci/djae047 NAMPT在结直肠癌中的免疫抑制作用 Advanced Science——[15.1] ① 本研究探索烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）在结直肠癌（CRC）进展中的作用；② NAMPT在与免疫抑制活动相关的SPP1+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中高表达，且与CRC患者的预后不良相关；③ NAMPT缺失导致巨噬细胞中HIF-1α不稳定，减少M2型TAM的极化，并显著降低巨噬细胞的吞噬活性，增强STING信号传导和I型干扰素反应基因的诱导；④ 以上基因的表达通过增强肿瘤微环境中细胞毒性T细胞的活性，有助于抗肿瘤免疫；⑤ 本研究揭示了针对NAMPT的策略或可为在CRC进展中建立免疫刺激性TME提供治疗方法。【原文信息】 NAMPT-Driven M2 Polarization of Tumor-Associated Macrophages Leads to an Immunosuppressive Microenvironment in Colorectal Cancer 2024-02-02 , doi: 10.1002/advs.202303177 强生「古塞奇尤单抗」新适应证上市申请获受理 ① 3月27日，强生公司的古塞奇尤单抗注射液新适应证上市申请获药监局受理；② 该药物推测用于治疗中重度活动性克罗恩病（CD）成年患者，已被纳入优先审批；③ 古塞奇尤单抗是首个获批的白介素23（IL-23）抑制剂，用于治疗多种自身免疫性疾病；④ 此前，该药物用于治疗中重度斑块状银屑病成人患者已在中国获批上市；⑤ 古塞奇尤单抗2023年全球销售额达到31.47亿美元（约合人民币227.47亿元）。【原文信息】强生「古塞奇尤单抗」新适应症申报上市，治疗中重度活动性克罗恩病 2024-03-27 , 医药魔方info BMS公布Ozanimod治疗克罗恩病新临床结果 ① 3月28日，百时美施贵宝（BMS）对外表示，Ozanimod在治疗中重度活动性克罗恩病YELLOWSTONE项目中第一个为期12周的诱导研究上，未达到主要终点；② Ozanimod是一款1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，该产品已在美国获批治疗多发性硬化症、溃疡性结肠炎；③ YELLOWSTONE研究项目包含两项为期12周的诱导研究、一项为期52周的维持研究和264周的开放标签扩展研究；④ 诱导研究主要终点为患者临床缓解情况，即克罗恩病活动指数（CDAI）评分低于150的患者比例，诱导研究（n=600）结果显示，第12周时未达到临床缓解主要终点。【原文信息】 BMS公布两项III期研究结果 2024-03-29 , 医药魔方 NeurAxis公布IB-Stim治疗儿童肠-脑互作障碍临床结果 ① 3月27日，NeurAxis宣布一项IB-Stim治疗儿童肠-脑互作障碍（DGBI）的临床研究结果；② IB-Stim是一种经皮神经电刺激疗法，研究显示，IB-Stim对治疗儿童DGBI相关的胃肠症状和功能有显著改善，持续效果达到12个月；③ 研究涉及7个美国大型三级护理中心，共有292名患者参与，其中92%的患者之前药物治疗无效；④ 患者在治疗前后使用腹痛指数（API）等多个验证性量表进行评估，结果显示，治疗4周后各时间点患者API均有显著改善。【原文信息】 NeurAxis Announces IB-Stim Results from a Large, Pediatric, Multi-Center Registry 2024-03-27 , GlobeaNewswire Naronapride治疗胃轻瘫IND申报获批 ① 3月27日，Renexxion与Dr. Falk Pharma两家公司宣布，Naronapride用于治疗胃轻瘫的新药临床试验申请（IND）获得FDA批准；② Naronapride是一种口服胃肠道促动力药物，通过作用于肠壁表面的5-HT4受体激动和D2受体拮抗来发挥作用；③ 该药物已在四项2期临床试验中显示出良好的安全性和有效性；④ Renexxion和Dr. Falk Pharma计划扩大MOVE-IT研究的规模，顶线结果预计将在2025年中期公布。【原文信息】 Renexxion Ireland Ltd. and Dr. Falk Pharma GmbH Announce FDA Clearance of the Investigational New Drug Application for Naronapride to Treat Gastroparesis and Subsequent Expansion of the Ongoing Phase 2b MOVE-IT Study to the United States 2024-03-27 , GlobeNewswire 科前生物宣布猪丁型冠状病毒灭活疫苗获批成新兽药 ① 3月28日，武汉科前生物股份有限公司宣布其猪丁型冠状病毒灭活疫苗（CHN-HN-2014株）获新兽药注册证书；② 疫苗由科前生物联合华中农业大学等单位研制，监测期为5年，注册证书号为（2024）新兽药证字10号，注册分类为一类；③ 猪丁型冠状病毒可感染不同日龄和品种的猪，临床上以腹泻、呕吐、脱水为主要特征，对新生仔猪的危害最为严重，发病率可达100%。【原文信息】武汉科前生物股份有限公司关于获批新兽药注册证书的自愿性信息披露公告 2024-03-28 , 上海证券报感谢本期日报的审核者：九卿臣，章台柳，圆圈儿，RZN，Johnson，Alex Zhang，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？