BMS--名流历史的畅销药们

2022-11-29

专利侵权专利到期

2006年9月12日，百时美施贵宝（BMS）的CEO Peter Dolan灰溜溜地离开了BMS，而他的离开给BMS留下了一个烂摊子。一个在先有会计造假余波，后有拳头产品面临专利悬崖的烂摊子。在这一事件后，BMS随即走上了向生物制药企业转型发展之路，而从转型到现在，BMS已经成为了药企成功转型的典范。本文将就那些足以铭刻在BMS甚至制药界历史的销售额桂冠们背后的故事进行综述。波立维：本该能赚更多，却出了人祸使得Dolan“下课”的罪过是搞砸了与加拿大仿制药制造商Apotex就BMS畅销抗凝血药波立维（Plavix）的专利战。波立维是一种抗血小板药物小分子化药，最初由BMS和赛诺菲两大药厂联合开发，用于降低高危人群患心脏病和中风的风险，它还与阿司匹林一起用于心脏病发作和冠状动脉支架放置(双重抗血小板治疗)。其中相关最有名的广告是曾经被当时的副总统迪克·切尼大力推崇，在2011年之前波立维一直都是BMS销售额的主要贡献者。而矛盾的另外一方便是加拿大仿制药制造商Apotex，自2001年以来，该公司的仿制药一直试图挑战波立维的地位。在仿制药上市后，BMS的CEO Dolan显然担心自己可能会输掉这场战斗，他试图通过买通Apotex的方式阻止该仿制药制造商进入市场，竟然仅仅与Apotex达成了口头上的协议。此举适得其反，仅仅是口头协定和收买行为并不能改变什么，Apotex反而向市场大量倾销Plavix的仿制品，一时间竟然占据了美国3/4的市场，抢夺了BMS约5~6亿美元的销售收入。然而，最具讽刺意味的是，Dolan从一开始其实就不需要去买通Apotex。根据美国地方法院8月31日的一项裁决，波立维的专利并不像Dolan担心的那样脆弱，随后Apotex方面的仿制药也被判侵权，法院裁定BMS的专利有效，并提供保护至2011年11月。而FDA随后则将波立维的专利保护期延长了6个月，授予了将于2012年5月17日到期的专利权。因此，实际上等到2012年5月17号到期的那天，才有波立维的仿制药获批，其销售额在2012年后才逐步走向了低谷。而在Peter Dolan离开后的6年内，除了专利保护期到来的2012年，波立维一直都是BMS最大收入来源。2007年波立维的销售额甚至位列全球第二。当然，波立维只是解了BMS的燃眉之急，可波立维毕竟不能为BMS挡一世风雨，在Peter Dolan下课后，当时临危受命的临时BMS CEO James M. Cornelius以及随后在2010年从COO岗位转到CEO岗位的新任的意大利裔CEO Lamberto Andreotti意识到，BMS必须转型。有趣的是新任CEO Lamberto Andreotti的父亲是意大利前首相Giulio Andreotti，Lamberto本人也是从欧洲肿瘤和意大利区副总裁兼总经理做起，读者有兴趣可以对此人进行查证。逆转之路：OY双药如果将BMS的历年销售额拿出来就会发现2012年专利悬崖到期时的严重问题，其收入同比2011年下降了17%（如下图所示），在失去了波立维的情况下，BMS必须进行取舍。而他们选择将宝押在了逐步兴起的生物制药领域。对于生物制药领域，BMS的布局从2007年或更早时间就有开始涉猎，而在2009年BMS正式入局，首先，他们以24亿美元收购了一家Biotech公司Medarex，并获得了此前有合作的该公司的两款拳头产品，也就是后来大名鼎鼎的PD-1单抗O药Opdivo PD-1单抗O药Opdivo (nivolumab）和CTLA4单抗Y药Yervoy (ipilimumab)CTLA4单抗Y药Yervoy (ipilimumab)。而为了确保更加专注于生物制药行业，他们还需要对臃肿的BMS做个手术。2009年11月，百时美施贵宝宣布“剥离”旗下婴儿营养食品公司美赞臣。当然，BMS的收购之旅并没有收购Medarex获得OY药那样走运。ZymoGenetics，Amylin Pharmaceutical，Inhibitex，iPierian等几个收购案例都没有为BMS带来太多收益。例如，BMS将糖尿病业务相关的Amylin Pharmaceutical剥离给了阿斯利康。不过总体而言，OY两药承担了BMS转型期的重担，虽然Y药因为毒副作用过高和适应症限制，销售额相对平平，O药在临床研发上也不敌后来居上的K药，但O药确实扛起了BMS的中流砥柱。至于O药为何比不过K药，临床开发团队可能是重要因素。在选择患者入组方面O药虽然有先发者优势，但患者入组不够严谨，而默沙东对于患者的入组排除入组标准更多，这导致O药几项临床未达终点，因而被K药反超，此外联合药物选择上，BMS采用Opdivo + Yervoy联用也可能比默沙东的Keytruda + Inlyta（TKI）的毒性更大，而K药在国际市场的获批个数也较于O药更多。虽然说专利上能够依靠小野制药在K药上获取一笔销售提成，但这些综合因素的汇总使得O药离销售额顶峰的桂冠失之交臂，这其实是相当可惜的。强强联手打造沙班之王：阿哌沙班2007年，辉瑞和百时美施贵宝开始开发阿哌沙班作为抗凝剂，并先后于2011年5月和2012年12月在欧盟和美国获得医疗用途批准，沙班”类是经典的抗凝药物，主要用于防治静脉血栓形成，预防心房颤动引起的全身性栓塞等。该类药物弥补了肝素、华法林等传统药物的不足，是新型、可口服的抗凝药物。沙班类药物中拜耳先发制人的利伐沙班无疑是阿哌沙班的强劲竞争对手，但阿哌沙班却做到了后来者居上。作为BMS的销售额主力增长点，阿哌沙班已经在2017年至今连续多年反超拜耳的利伐沙班。这其中不仅有药物开发团队的问题，阿哌沙班自身安全性同比过硬也是促进其销售额的巨大增长点。沙班类药物作为诟病的问题就是出血性事件等安全性问题。此前发表的研究则显示，与阿哌沙班相较，利伐沙班与主要缺血或出血性事件的风险明显增加相关。此外，相比专利期已到的利伐沙班，阿哌沙班的专利期更长，可达到2026年，因此在目前公司的销售额桂冠来那度胺专利到期的情况下，2022年阿哌沙班可能是BMS的最畅销药物。Revlimid（来那度胺）：专利悬崖已到的最后余晖Revlimid（来那度胺）是一种TNF-α抑制剂，主要用于治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤，是多发性骨髓瘤广为受用的一线治疗药物。来那度胺最先在2005年由Celgene Celgene推动上市，直到2019年Celgene Celgene被BMS收购之前，一直都是Celgene销售额主要贡献者。例如，来那度胺在2018年全年就达到了96.85亿美元，在2019年被BMS收购前Revlimid的前三季度销售额就已经达到了80.79亿美元，在被BMS收购后，2020其销售额甚至达到了121.06亿美元。但在高销售额的背后，是Revlimid即将到来的专利悬崖，大量仿制药将涌入市场，势必会对Revlimid造成巨大的冲击。根据BMS方面的预估，到2022年后，Revlimid的销售额将下降95亿美元至100亿美元，不过这一预计冲击似乎没有BMS想的那样严重，在2022年第三季度的财报中，同比于去年同时期的近95亿美元，Revlimid仍有77亿美元营收。小编总结从历史角度来看，相对于竞争对手来说，BMS在波立维，O药都曾进行较为错误的战略布局，与第一失之交臂，相当可惜。而目前BMS正面临Revlimid带来专利悬崖的空窗期，整体销售额可能面临下滑的情况。对于未来，BMS在来那度胺和阿哌沙班之后可能作为百亿级别的药物目前尚不明朗，读者若对此有自己的想法和观点可以在评论区中探讨。