抗体偶联药物治疗乳腺癌的研究进展

2024-03-23

抗体药物偶联物放射疗法临床结果多肽偶联药物

中文摘要抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类由单克隆抗体通过化学接头共价连接细胞毒性药物形成的新型生物治疗药物。ADC利用单克隆抗体将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，实现了对肿瘤细胞的精准杀灭，具有靶向性强和不良反应小的优势。美国FDA批准上市的15款ADC中，有3款用于治疗乳腺癌。此文主要对近年来应用于乳腺癌治疗的ADC的研究进展作一综述。正文2022年全球癌症登记数据显示，乳腺癌、肺癌和结直肠癌占所有新诊断女性癌症病例的51%，仅乳腺癌就占了31%。尽管化学治疗（化疗）、放射治疗和靶向治疗等多种治疗方式提高了乳腺癌的治愈率，并且延长了乳腺癌患者的总生存期（overall survival，OS），但由于上皮细胞-间充质转化和肿瘤干细胞呈现特殊细胞表型与代谢途径等多种肿瘤生物学特征，因此部分患者发生肿瘤易复发或易转移、甚至在多次治疗后耐药的情况。抗体偶联药物（anibody-drug conjugate，ADC）是一类相对较新的抗癌药物。理想的ADC由高特异性和高亲和力的单克隆抗体（单抗）、高稳定性的接头与高效的小分子细胞毒性药物（载荷）3部分组成。利用单抗的靶向特异性，药物被递送至表达特定目标抗原的肿瘤细胞，提高了治疗指数。截至2022年12月，全球共有15种ADC获批用于血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，其中3种ADC获批治疗乳腺癌，此外有超过100种候选ADC处于不同临床试验阶段。本文结合文献报道，综述治疗乳腺癌的ADC研究进展。1ADC简介1.1ADC的组成结构1.1.1 抗体理想的靶向肿瘤的抗体部分除了对目标抗原有高亲和力外，还应具备促进ADC有效内化的功能以及低免疫原性和较长的血浆半衰期。目前用于ADC的抗体大多是IgG，常用亚型是IgG1，这是因为IgG1在血清中含量最丰富，可通过与Fc受体的高亲和力诱导强大的效应功能，如抗体依赖细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）和补体依赖的细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）。1.1.2 接头 ADC中的接头将抗体与细胞毒性药物连接，与ADC的稳定性和载荷释放曲线相关，对ADC的最终治疗指标很重要。理想的接头不应诱导ADC聚集，能限制血浆中载荷的过早释放，并促进其在所需靶点释放。根据在细胞中的代谢方式，大多数ADC使用的接头类型有2种：可裂解接头和不可裂解接头。可裂解接头利用体循环和肿瘤细胞之间的环境差异准确释放游离的载荷，分为化学可裂解接头（腙键和二硫键）和酶可裂解接头（葡糖苷酸键和肽键）。不可裂解的接头（如硫醚或马来酰亚胺基己酰基）对体内常见的化学和酶环境是惰性的，可提高ADC在血浆中的稳定性，且具有较低的脱靶毒性，但影响了载荷的旁观者效应。1.1.3 载荷载荷是在ADC内化进癌细胞后发挥细胞毒性的弹头。高效价的载荷（抑制中浓度在nmol/L和pmol/L范围内）是ADC研发的关键。此外，这些化合物应在生理条件下保持稳定，并具有与抗体结合的官能团。目前，用于ADC的载荷主要包括强效微管蛋白抑制剂、DNA损伤剂及免疫调节剂。ADC的结构组成及其主要功能见图1。1.2ADC的作用机制ADC的抗体部分与癌细胞上特异性表达的靶抗原结合，癌细胞通过内吞作用诱导ADC复合物内化而形成早期内体，随后成熟为晚期内体并与溶酶体融合。不可裂解接头通过ADC内化后在溶酶体内消化抗体的方式来释放载荷，载荷仍附着在接头和氨基酸残基上。可裂解接头的载荷释放是由切割位点的性质触发的，例如对pH敏感的腙接头在酸性条件下被水解；含有二硫键的接头在胞内高浓度的谷胱甘肽环境下被还原裂解；酶可裂解接头可被特定的酶降解从而释放载荷。这种针对癌细胞的选择性细胞毒性能显著减少全身不良反应。当释放的载荷具有渗透性或跨膜性时，还可能诱发旁观者效应以增强ADC的疗效。旁观者效应主要通过两方面增强ADC疗效：一方面，ADC释放的载荷可以直接从靶细胞扩散至周围的癌细胞并将其一同杀伤；另一方面，通过癌细胞释放与损伤相关的分子模式来促进肿瘤微环境中的免疫应答，从而进一步增强ADC的杀伤作用。一些ADC的抗体Fab段可与病毒感染细胞或肿瘤细胞的表位结合，Fc段可与效应细胞（如自然杀伤细胞、巨噬细胞等）表面的Fcγ受体结合，从而介导直接杀伤作用。此外，抗体部分可与癌细胞的抗原表位特异性结合，抑制抗原受体下游信号转导。例如，T-DM1中的曲妥珠单抗可与癌细胞上的人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）2结合阻断HER2与HER1、HER3或HER4之间异源二聚体的形成，抑制影响细胞存活和增殖的信号转导通路〔如磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）或丝裂原激活蛋白激酶〕，从而诱导细胞凋亡。ADC杀死癌细胞的作用机制见图2。2针对乳腺癌不同靶点的ADC用于乳腺癌治疗的ADC靶点除了经典的HER2靶点，还有人滋养细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop2）、锌转运蛋白LIV-1、HER3等靶点陆续用于针对乳腺癌治疗的ADC研发中。表1总结了已上市的3款ADC以及部分处于临床阶段的ADC。以下将按照不同靶点对ADC进行介绍。2.1HER215%~20%的乳腺癌患者出现HER2过表达，同时HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌侵袭性更高。2.1.1 T-DM1 T-DM1是第1个获得FDA批准用于HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌临床治疗的ADC，由靶向HER2的曲妥珠单抗和抑制微管蛋白聚合的美坦辛衍生物（DM1）通过不可裂解的硫醚连接物连接而成，药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）约为3.5，即每个曲妥珠单抗平均携带3.5个DM1。Ⅲ期临床研究EMILIA显示，对于曲妥珠单抗和紫杉烷治疗失败的HER2阳性且不可切除、局部晚期（locally advanced，LA）或转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）成年患者（n=911），T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗可显著改善无进展生存期（progression-free survival，PFS）〔9.6比6.4个月；风险比（hazard ratio，HR）=0.65，P <0.000 1〕。同时，OS得到改善（29.9比25.9个月；HR=0.75，P <0.000 1），中位随访47.8个月。全球多中心的前瞻性随机对照研究KATHERINE共纳入1 486例患者，随机分配T-DM1或曲妥珠单抗治疗，与曲妥珠单抗治疗组相比，接受T-DM1治疗组的侵袭性无病生存期提高50%；3年后，接受T-DM1治疗的患者中88.3%没有复发，而接受曲妥珠单抗治疗的患者中77.0%没有复发。在一线治疗领域，MARIANNE试验显示，T-DM1（加用或不加用帕托珠单抗）治疗HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌的PFS不劣于曲妥珠单抗加紫杉烷联合治疗。虽然还未确定优势，但这种新型联合疗法通常毒性较小。且T-DM1组的持续反应期为21个月，曲妥珠单抗加紫杉醇的持续反应期为12.5个月，T-DM1有更好的耐受性，可为患者提供更长的高质量生活期。2.1.2 T-Dxd 曲妥珠单抗-依沙替康衍生物也被称为DS-8201 DS-8201或T-Dxd，于2019年获批治疗既往已接受过2种以上HER2靶向疗法的不可手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌患者。T-Dxd由靶向HER2的曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂载荷Dxd通过可酶解的肽基接头偶联而成，DAR为8。Dxd在癌细胞中会诱导双链DNA断裂，最终导致癌细胞凋亡。T-Dxd的接头是可裂解的，进入癌细胞之后，Dxd就会与抗体解偶联，脂溶性的Dxd可以自由穿透脂质细胞膜，一并击杀周边HER2低表达的癌细胞，产生旁观者效应。由于这些独特的特性，T-Dxd比T-DM1对HER2表达低的癌症 HER2表达低的癌症更有效。I期临床研究包括111例接受过多种治疗的晚期HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌患者，T-Dxd单药治疗的有效率为59.5%，95%置信区间（confidence interval，CI）：49.7%~68.7%，中位有效期为20.7个月。DESTINY-Breast01临床研究中位随访11.1个月时，184例患者的队列总有效率为60.9%（95% CI：53.4%~68.0%），其中6%的患者出现完全缓解（complete response，CR），总疾病控制率（disease control rate，DCR）为97.3%（95% CI：93.8%~99.1%），中位至缓解时间为1.6个月（95% CI：1.4~2.6个月），表明T-Dxd有与经典化疗药物类似的快速抗癌活性。该研究在20. 5个月的随访后，仍有37例患者接受T-Dxd的治疗，缓解持续时间为20.8个月，中位PFS为19.4个月，中位OS为24.6个月，显示出T-Dxd在后线治疗中的出色疗效。前瞻性、随机对照、Ⅲ期临床研究DESTINY-Breast03（NCT03529110）入组524例HER2 阳性晚期二线乳腺癌 HER2 阳性晚期二线乳腺癌患者，试验组接受T-Dxd，对照组接受T-DM1治疗；试验组和对照组中位PFS分别为28.8和6.8个月（HR=0.33，95% CI：0.47~0.87，P <0.000 01），OS差异也有统计学意义（HR =0.64，95% CI：0.47~0.87，P=0.003 7）。这些积极的结果使得T-Dxd成为HER2阳性晚期二线的标准治疗方案之一。2.1.3 SYD985 SYD985是在研的下一代抗HER2的ADC，用于HER2阳性不可切除的LA-MBC患者。SYD985由曲妥珠单抗与多卡霉素载荷通过可裂解接头连接组成，DAR为2.8。细胞毒性部分在内化后通过蛋白酶在细胞内溶酶体中切割成活性毒素，诱导DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。由于载荷是膜可渗透的，因此无论细胞HER2表达高低，载荷都有可能进入相邻细胞，通过旁观者效应提高疗效。2.2Trop2Trop2由TACSTD2基因编码，是一种用作细胞内钙信号转换器的跨膜糖蛋白。Trop2在多种上皮性肿瘤，包括尿路上皮癌、乳腺癌、妇科肿瘤、肺癌和胃肠道癌中过度表达。大多数实体瘤包括三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中都能观察到Trop2的过表达。Trop2的过表达与强侵袭性和不良预后有关，这使得Trop2成为理想的广谱治疗靶点。TNBC是雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性表达的乳腺癌亚型，由于TNBC不表达HER2，因此针对Trop2靶点的ADC研发日渐增多。2.2.1 IMMU-132 IMMU-132由抗Trop2单抗戈沙妥珠单抗 Trop2单抗戈沙妥珠单抗通过可裂解的接头CL2A与拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联而成，具有较高的DAR（7.6），并且已在临床前研究中显示出对周围肿瘤组织的杀伤作用。在IMMU-132中，SN38是CPT-11的活性代谢物，通过抑制DNA拓扑异构酶I且造成频繁的DNA单链断裂导致细胞死亡。2020年4月，IMMU-132获得FDA的加速批准，用于治疗不能切除的LA或转移性TNBC患者，成为首个上市的Trop2靶向药物。ASCENT研究纳入了529例既往至少接受过2种化疗、进展复发的晚期TNBC患者，患者被随机分为2组，分别接受IMMU-132治疗（n=267，10 mg/kg）和单药化疗（n=262，卡培他滨/埃立布林/长春瑞滨/吉西他滨）。接受IMMU-132治疗的患者的中位PFS为4.8个月，而接受化疗的患者为1.7个月；IMMU-132组中位OS为11.8个月，而化疗组为6.9个月。2.2.2 DS-1062 DS-1062 DS-1062是包含拓扑异构酶I抑制剂Dxd的第2种Trop2靶向ADC，通过可裂解的基于四肽的接头与人源化抗Trop2 IgG1缀合，DAR为4。BEGONIA Ib/Ⅱ期临床试验（n=61）的最新结果显示，评估DS-1062 DS-1062联合度伐利尤单抗对既往未经治疗不可切除的LA或转移性TNBC 患者的ORR为73.6%（95% CI：59.7%~84.7%）。在53例可评估的患者中，有4例患者出现CR，35例出现部分缓解。无论患者的程序性死亡受体配体1表达情况如何（低表达和高表达肿瘤），都能观察到缓解。至2022年7月22日数据显示，82%的患者继续保持缓解。2022年11月，日本第一三共制药启动全球TROPION-Breast03 Ⅲ期临床试验（NCT05629585），评估DS-1062 DS-1062联合或不联合度伐利尤单抗用于新辅助治疗后有残留疾病的I~Ⅲ期TNBC患者。2.3LIV-1LIV-1属于跨膜锌转运蛋白家族，通常存在于激素调节的组织如乳腺中，其表达似对雌激素水平敏感。除乳腺癌外，LIV-1还在宫颈癌、子宫肿瘤、前列腺癌、胰腺癌以及黑色素瘤中被检测到。SGN-LIV1A SGN-LIV1A由抗LIV-1人源化单抗通过可切割接头连接微管破坏剂组成，与表达LIV-1的细胞外结构域结合，并在内化后被运输到溶酶体，随后细胞毒性载荷通过蛋白酶水解释放。根据临床前模型，在TNBC中，SGN-LIV1A SGN-LIV1A可以诱导有效的免疫原性细胞死亡，潜在地改善免疫治疗。目前正在对LIV-1阳性、不可切除、LA/MBC和TNBC患者进行I期临床试验（NCT01969643）。在第1次数据收集中，ORR为32%，在联合剂量递增和扩大队列（n=44）中治疗的TNBC患者的中位PFS为11.3周。2.4HER3HER3是HER家族的一员，由于没有或几乎没有细胞内的酪氨酸激酶活性，因此不能形成同源二聚体，只能与另一受体形成异源二聚体来诱导下游C端磷酸化。多种癌症，如头颈癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌均过度表达HER3。HER3被认为与靶向疗法的耐药性有关，不仅是针对HER家族其他受体的疗法，还包括激素和PI3K抑制剂。此外，HER3体细胞突变也显示了一些致癌潜力。U3-1402是一种新型的抗HER3的ADC，由人源化抗HER3单抗通过可裂解的四肽接头与Dxd共价结合，DAR为8。临床研究数据截止时，在64例HER3高/雌、孕激素受体阳性/HER2阴性MBC患者中，6.4和4.8 mg/kg治疗组的ORR分别为30%和13%；在31例HER3低/雌、孕激素受体阳性/HER2阴性MBC患者和31例HER3高转移性TNBC患者中，ORR分别为33%（4.8 mg/kg）和16%（6.4 mg/kg）。3展望ADC的出现重塑了乳腺癌的治疗格局，将普通化疗升级为“精准化疗”，ADC巨大的临床治疗潜力将给乳腺癌患者带来新希望。但ADC研发道阻且长，现有的临床试验也在不断明晰ADC的定位，相关数据的补充将为进一步优化ADC结构提供基础，例如接头与载荷仍有进一步改进的空间，使其能更精准释放药物，同时降低毒性。目前乳腺癌领域先后上市的3款ADC都在各自Ⅲ期临床研究中取得了重大突破。除了HER2靶点，后续研发的靶向Trop2、LIV-1和HER3的ADC都取得了相关进展，如HER3-Dxd和SGN-LIV1A为雌、孕激素阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2阴性乳腺癌以及TNBC患者的生存获益提供了新的治疗选择和希望。此外，其他创新靶点研究也在进行中，最新研究表明，以细胞间黏附因子1为靶点的ADC在动物模型中能有效清除晚期和难治性TNBC，有望成为继Trop2后的具有临床潜力的TNBC ADC靶点。另外，不同靶点ADC能否序贯甚至联合使用来治疗乳腺癌也是未来值得探讨的方向。除了单药治疗，在联合治疗方面，研究人员将ADC和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的特性结合到单一化合物即免疫刺激抗体结合物中，这种化合物在小鼠模型中展现出强抗肿瘤免疫应答。研究表明，ADC-ICI疗法可能增强MBC患者的临床疗效及改善预后，这种双重疗法的多项试验已经在进行中。ADC联合治疗策略对于进一步提升临床疗效、克服ADC耐药性均具有重要意义。综上，ADC在肿瘤治疗领域具有十分广阔的应用前景，围绕ADC将会涌现出更多治疗模式和应用场景，从而为乳腺癌患者提供更精准、有效的治疗方案，推动乳腺癌治疗的进一步发展。作者梁明婵1 综述陈哲文2 审校1上海生物制品研究所有限责任公司第二研究室，上海 200051；2上海生物制品研究所有限责任公司，上海 201403通信作者：陈哲文，Email：13917843916@163.com引用本文：梁明婵, 陈哲文. 抗体偶联药物治疗乳腺癌的研究进展 [J]. 国际生物制品学杂志, 2024, 47(1): 56-62. DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20230508-00039识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。