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肺癌即将成就ADC下一个辉煌? | 第一现场

2023-09-26

抗体药物偶联物临床结果突破性疗法加速审批临床研究

// 第一三共的4款ADC产品都表现出对肺癌精准打击，有望填补不同类型肺癌的治疗缺憾。ADC为肺癌打开了新靶点之门，HER-3、TROP-2、B7-H3、CEACAM等引入，让肺癌治疗增加更多选择，也朝着更精准化迈进。在2023世界肺癌大会（WCLC）上，ADC甚至被形容为肺癌治疗的“The Next Tsunami（下一次海啸）”。在2023WCLC，作为ADC研发风向标的第一三共，同时公布4个靶点产品积极临床数据，包括T-Dxd（HER2）、HER3-DXd（HER3）、Dato-Dxd（Trop-2）和I-DXd（B7-H3），不仅全部入选大会口头报告，还一并发布了多款产品后续临床研究方案及进度。拓展阅读优赫得®治疗既往经治HER2突变转移性NSCLC获得持久的肿瘤缓解第一三共HER3-DXd对EGFR突变转移性NSCLC显示有临床意义持久疗效联用度伐利尤单抗 , 第一三共靶向TROP2 ADC 在晚期NSCLC临床疗效良好ORR 52%，第一三共靶向B7-H3 ADC晚期SCLC早期临床疗效持久优赫得®再获FDA两项突破性疗法认定，用于治疗多种HER2表达癌症 HER2表达癌症这些研究覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC），包括多种不同类型基因突变，以及ADC与免疫抑制剂联用对肺癌治疗的影响。研究范围涉及面广泛，且深入临床需求未满足领域，进一步展露第一三共在肺癌治疗上的野心。更多数据稳固T-Dxd地位2023WCLC展示了T-Dxd治疗HER2突变转移性NSCLC患者，即DESTINY-Lung02完整研究的初步分析结果。该研究将既往接受过一线治疗的受试者按照2:1比例随机分入T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg 两个剂量组，最终两组各有患者102人和50人。在中位随访时间5.4mg/kg 组11.5个月、6.4mg/kg 组11.8个月时，两组ORR为49% vs 56%，DoR为16.8个月vs NE，PFS为9.9个月vs 15.4个月，安全性方面3级以上药物相关不良反应38.6% vs 58%，间质性肺炎（ILD）发生率12.9% vs 28%。这个结果算是没有意外。去年8月FDA已根据DESTINY-Lung01结果和DESTINY-Lung02的中期分析数据，加速批准T-DXd用于治疗不可切除或转移性HER2阳性NSCLC，成为首个获批肺癌适应症的HER2靶向新药。此次数据发布进一步支持了当时的批准决策。下表汇总了DESTINY-Lung02研究披露的数据。随着数据成熟，ORR及不良反应数据趋势变化不大。2023WCLC的摘要结论提到，仍支持5.4 mg/kg这一剂量治疗选择，与FDA此前批准的剂量一致。数据预计将进一步巩固T-DXd在HER2阳性NSCLC中的治疗地位。DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02两项研究的ORR均保持在50%上下（55% vs 49%）；DESTINY-Lung01的PFS 为8.2 个月，DESTINY-Lung02的PFS达到9.9个月。目前HER2 ADC外部竞争激烈，仅国内就有超20款ADC在该靶点上布局。科伦药业的A166、荣昌生物的RC108、恒瑞医药的SHR-A1811等，都有NSCLC适应症临床研究正在开展。显然，T-DXd的先发优势，需要坚实数据的支持。HER3-DXd HER3-DXd对抗EGFR耐药突变另一项2期研究HERTHENA-Lung01的数据，来自第一三共首个独立开发和商业化的 ADC药物HER3-DXd HER3-DXd。此次HERTHENA-Lung01研究取得进展，更预示NSCLC有望成为其首发适应症并填补三代EGFR-TKI EGFR-TKI耐药后的治疗空白。三代EGFR-TKI EGFR-TKI耐药后的治疗也是近年肺癌领域研发热点，由于这部分患者存在19del/L858R/T790M/C797S等多种突变，业界涌现出不同的治疗策略，有四代小分子EGFR-TKI EGFR-TKI，也有ADC、PROTAC、双抗等新型药物。而各类药物开发目标经常提到对突变靶点广泛覆盖，这样治疗范围才不至于太狭窄。从这点看，HER3靶向ADC具有一定优势，HER3表达增高约占全部NSCLC患者的83%，且被认为其与细胞异常增殖和肿瘤耐药有关。HERTHENA-Lung01的研究设计，也是针对接受过铂类化疗和TKI治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者。在该项研究中，共有225 例患者接受HER3-DXd 5.6 mg/kg Q3W给药。结果显示，确认的ORR（Confirmed ORR）为 29.8%，中位DoR为6.4 个月，中位PFS为5.5 个月，初步评估的中位OS为11.9 个月。该研究首次公布了HER3-Dxd HER3-Dxd治疗合并CNS转移NSCLC患者的数据。30名基线未经放疗的脑转移患者，确认的 CNS ORR 为 36.7%（包括10例CR，1例 PR）。研究报告摘要还提到，入组患者无论此前是否接受过第三代EGFR-TKI奥希替尼 EGFR-TKI奥希替尼治疗，均表现出相似的临床获益（详见下表）。这与1期研究的结论相同。2021年12月FDA已授予HER3-DXd HER3-DXd突破性疗法认定，用于三代TKI和含铂化疗耐药的EGFR突变NSCLC治疗。从后续临床布局看，第一三共对HER3-DXd HER3-DXd治疗TKI耐药NSCLC也比较有信心。一项代号为HERTHENA-Lung02的3期研究已在进行，将验证HER3-DXd HER3-DXd对比铂类化疗用于三代EGFR-TKI EGFR-TKI耐药NSCLC患者的治疗优势。等待3期结果可能还要数年时间。2023WCLC上第一三共以海报形式公布的一项真实世界研究结果，或能一定程度反映HER3-DXd的潜力。该研究纳入126例患者，基线特点与HERTHENA-Lung01研究人群类似。这126位患者在真实世界中接受任意疗法治疗，研究显示其中位 rwOS（真实世界总生存期）为 9.1 个月，中位 rwPFS（真实世界无进展生存期）为4.2个月，低于上表中HER3-DXd的对应数据。Dato-DXd 3期挑战一线治疗标准TROP2靶点ADC Dato-Dxd在2023WCLC会议上并未公布备受关注的TROPION-Lung01研究详细结果，但对外发布了Dato-Dxd与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）联用的1b研究TROPION-Lung04结果。此前研发客文章提到过，目前TROP2 ADC在NSCLC中开发，除单药应用外，另一开发重点即与PD-1/L1抑制剂联用，用于提升无基因突变NSCLC一线治疗的反应率。TROPION-Lung04结果正好给这方面贡献了又一个答案。拓展阅读Trop-2 ADC Trop-2 ADC在NSCLC还有没有希望？本次进入统计的38名患者，以队列2（n=19）和队列4（n=14）为主，队列2采用Dato-DXd 6 mg/kg+ durvalumab 1120 mg给药，队列4在此基础上添加卡铂（AUC 5）。两组研究均包含PD-L1表达<1%、1‒49%及≥50%的患者。在队列2的1线治疗患者（n=14）中，ORR为50%（7名PR，DCR 92.9%）；在队列4的1线治疗患者（n=13）中，ORR为76.9%（9名PR，1名PR在DCO后确认，DCR 92.9%）。WCLC发布的研究摘要提到，不同PD-L1表达水平患者中均观察到治疗反应，且三联组各类患者的反应率均高于双联组。另外，研究中最常见的不良反应是口腔炎、脱发和恶心，没有单独报告有间质性肺炎发生，也没有出现治疗相关死亡病例。TROPION-Lung04再次印证了Dato-Dxd与免疫疗法联用，可能提高无基因突变NSCLC的一线治疗反应率，同时克服ADC的不良反应。今年ASCO上Dato-Dxd公布结果的另一项1b研究TROPION-Lung02采用相似设计，仅是将PD-1/L1抑制剂度伐利尤单抗 PD-1/L1抑制剂度伐利尤单抗替换为帕博利珠单抗，也得出相似结果。数据显示，在一线治疗人群中，双联组的ORR为50%，三联组的ORR为57%。研究不良事件也以口腔炎、恶心贫血（21%和48%)等为主，未发生4级或5级间质性肺病，也没有治疗相关死亡事件。当下有多家公司的多款TROP-2 ADC+PD-1/L1用药组合也在推进类似的研究，2023WCLC公布的TROP-2 ADC戈沙妥珠单抗 TROP-2 ADC戈沙妥珠单抗与帕博利珠单抗联用一线治疗NSCLC的2期研究，也得到阳性结果。但从这一适应症的后续开发，可见第一三共并不打算错过无基因突变NSCLC治疗这一领域。Dato-DXd + durvalumab +卡铂三药联用，治疗无基因突变一线晚期转移性NSCLC的AVANZAR 3期研究已在进行。其公布了详细的设计方案，采用Dato-DXd + durvalumab +卡铂，与帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂/顺铂的1:1头对头比较。该研究预计在全球230个中心入组患者1000人。目前无基因突变NSCLC一线标准疗法为PD-1单抗+化疗，AVANZAR的研究设计意味着对此发起直接挑战。甚至第一三共有意在部分患者中探索无化疗治疗方案。另一项进行中的3期研究TROPION-Lung08，计划在PD-L1表达≥50%的无基因突变患者中，开展Dato-DXd+帕博利珠单抗与单药帕博利珠单抗治疗效果的头对头比较。I-DXd填补SCLC二线需求在第一三共的Dxd平台，除了上述“三驾马车”，I-DXd作为一款冉冉升起的新星正在多个瘤种中进行开发，包括预后很差的广泛期SCLC。SCLC也是肺癌中预后较差的类型，在疾病发现时多数出现癌细胞转移，很少有患者能获得手术根治机会[1]。接受化疗或PD-1/L1抑制剂治疗的SCLC患者，多数在6~12个月内出现复发和耐药情况[2]，因此SCLC对于二线新药开发需求十分迫切。2023WCLC摘要提到，65%的SCLC患者会出现中到重度B7-H3表达增加[3]，这为SCLC治疗带来了希望。B7-H3是一个发现历史不长的靶点，随着肿瘤免疫时代到来，其才逐渐登上肿瘤治疗舞台。但研究发现B7-H3在正常组织中很少表达，而在恶性肿瘤中高表达。鉴于ADC“魔法子弹”的作用机制，B7-H3也被认为是ADC开发颇具吸引力的靶点。目前全球有多个B7-H3靶向ADC进入临床研究阶段，包括MacroGenics 的MGC018、第一三共的I-DXd以及翰森制药的HS-20089 HS-20089等。其中I-DXd是该全球肺癌适应症研究进展中较快的产品。SCLC的临床研究数据并不多见，I-DXd的研究数据更新可对ADC在SCLC领域的治疗潜力做进一步预测。2023WCLC上公布了I-DXd 1期研究 (NCT04145622) 中，SCLC亚组更多患者的治疗结果。截至2023年1月31日，该研究入组的21名SCLC患者接受了剂量至少为6.4mg/kg 的I-DXd治疗，中位随访时间11.7个月，所有患者均接受过含铂化疗，其中81.8%的患者接受过免疫治疗。有11名患者获得治疗反应，确认的ORR为 52.4%（1个CR，10个PR），中位DoR为5.9 个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为12.2个月。在上述1期研究的基础上，I-DXd针对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的2期临床研究已在进行。其采用国际多中心研究形式，中国CDE也于2022年8月批准了这项研究。总体看4款产品，除已在全球获批肺癌适应症的T-Dxd外，其他3款也都表现出对肺癌精准打击，有望填补不同类型肺癌的治疗缺憾。作为ADC创新的领导者，第一三共的临床设计精确瞄准未满足患者需求。过去数十年，ADC的开发经历了一段时间的不温不火，直至2022年ASCO上T-DXd 的报告获得了经久不息的掌声，ADC的价值才被业界重新审视并推向高潮。而未来ADC能否接着在肺癌治疗上掀起一场“海啸”，为肺癌治疗带来全面革命，现在业界或许都在等待第一三共的答案。资料来源：[1] Small-cell lung cancer,Nature Reviews Disease Primers. https://www.nature.com/articles/s41572-020-00235-0[2] First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1809064[3] WCLC2023会议摘要OA05.05：Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study.https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10925/Session/90编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第1969期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com