新减肥疗法涌现，效果超司美格鲁肽？

2023-10-08

基因疗法临床研究临床申请临床结果

GLP-1基因疗法，两周可使小鼠减重25%，效果优于司美格鲁肽，该疗法或可通过单次给药实现长期防止肥胖。 01注射一针，停药不反弹？新疗法减肥效果或超司美格鲁肽10月6日，欧洲规模最大、最负盛名的糖尿病领域会议——欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会在德国如期闭幕。会上，一家专注于开拓代谢疾病新疗法的企业Fractyl Health报告了基于GLP-1的胰腺基因治疗候选药物（GLP-1 PGTx）Rejuva的相关数据。该药物有望通过向胰腺单次给药，让身体永久产生GLP-1激动剂，实现长期防止肥胖。对于使用司美格鲁肽类药物减肥的患者而言，“停药反弹”是重要困扰之一。2022年4月发表在《糖尿病、肥胖和新陈代谢》上的一项研究表明，停用Wegovy、Ozempic等司美格鲁肽药物后，患者体重会出现反弹，一年后减掉体重的三分之二又会长回来。同时，对控制血糖的患者而言，相比于传统降糖药，长效GLP-1受体激动剂将用药频次从每日一次降低到了每周或每两周，甚至每月一次，但由于其注射剂属性，在用药便捷性、患者依从性方面仍有优化空间。若研发顺利，Rejuva未来或可解决减重领域停药反弹和长期用药的问题。在单剂量Rejuva与司美格鲁肽（10 nmol/kg/day）的对比研究中，20只老鼠被喂食高脂肪饮食25周，其中一半注射一次基因疗法，另一半每天注射司美格鲁肽。注射后一天，两组小鼠的体重都开始下降。在五天内，接受基因治疗的老鼠减肥速度更快，两周后，即使小鼠保持高脂肪饮食，体重也减少了24.8%；司美格鲁肽组的小鼠体重减轻了18.4%。与持续到第15天的对照组相比，Rejuva和司美格鲁肽治疗组的食物摄入量都减少了，这为这些动物的体重减轻提供了机制解释。数据也证实了一个基本假设，即在胰岛素启动子的驱动下，局部递送GLP-1 PGTx可能在肥胖受试者单次给药后提供持续的体重减轻。密歇根大学医学院肥胖研究中心主任Randy Seeley表示，相比于让患者长期坚持每周一次注射，如果能找到接近一次性注射的方法，在患者的用药便利性方面将会是一大进步。但作为Fractyl Health的顾问，Randy Seeley也提到，如果是每周用药，出现不良反应等问题时可以及时停药，但只需一次注射的基因疗法无法做到“停药”，不论是患者还是企业，都需要仔细考虑。目前Rejuva的相关试验仍处于早期阶段，Fractyl Health表示该疗法在两周后的安全性和有效性等问题仍在研究中。另外，Fractyl Health目前正致力于先导化合物优化和IND毒理学研究，计划于2024年进行首次人体研究。 02现有GLP-1类药物升级的四个方向 Fractyl Health针对Rejuva的试验并非第一个将减重与基因疗法相关联的研究。 2020年5月，由华盛顿大学医学院在线发表于《Science Advances》杂志上的一项研究显示，通过给小鼠注射腺相关病毒（AAV）——该病毒携带一种编码卵泡抑素（follistatin）的基因，该基因可阻止肌肉中蛋白质的活性，从而控制肌肉生长，可以帮助小鼠在不增加运动量的基础上迅速建立肌肉，同时，即便小鼠进行高脂饮食（HFD），该疗法也可以避免肥胖。不过从商业化方面来看，多数基因疗法在减重领域的研究与Rejuva一样处于早期阶段，距离正式获批上市还有较远距离，近几年内，减肥药企业的主战场或仍将围绕GLP-1等靶点展开。在竞争激烈的减肥药市场，研发可分为四个方向——长效化、多靶点、口服剂型、多适应症。在长效化方面，除了司美格鲁肽、度拉糖肽等每周/每两周注射一次的GLP-1类药物，赛诺菲/韩美药业在研的艾塞那肽改良制剂efpeglenatide有望实现每月注射一次，目前该药物已进入III期临床。多靶点方面，双靶点方面礼来、阿斯利康、默沙东等企业均有布局，主要集中在GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR组合，信达生物从礼来引进的GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362已进入临床III期；诺和诺德的GLP-1R/AMYR复方制剂CagriSema也正推进III期；三靶点以礼来为主，其GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide计划启动III期临床。口服剂型方面，诺和诺德与礼来同样是进度及疗效靠前的企业。礼来的口服Orforglipron II期数据显示，其减重效果与替尔泊肽注射剂和司美格鲁肽注射剂相当；诺和诺德的司美格鲁肽片剂减重IIIa期OASIS 1研究主要结果显示，以最大剂量对比，其减重效果已优于礼来替尔泊肽注射剂。另外，辉瑞的Danuglipron、Lotiglipron，以及国内华东医药的HDM1002片、硕迪生物的口服小分子GLP-1R激动剂GSBR-1290等也在研发中。多适应症方面，诺和诺德的司美格鲁肽、礼来的替尔泊肽和Retatrutide等都在进行多适应症的相关研究，探索方向包括非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、血脂异常、心力衰竭、糖尿病肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、间歇性跛行、帕金森病等。随着近年来减肥药领域关注大增，GLP-1靶点及产业链热度也居高不下。西南证券在研报中提到，不同于与小分子药物，肽类疗法因其复杂性及与蛋白质药物相似的特性，具有较高壁垒；与生物药相比生产成本较低、产量较高，是小分子与生物药间的绝佳平衡点。目前，国内已有大批企业布局，除了研发进度靠前的华东医药、信达生物、恒瑞医药，一些老牌头部胰岛素企业也已入局GLP-1，例如通化东宝的利拉鲁肽注射液已于去年6月申请上市，有望年内获批；甘李药业的GLP-1激动剂周制剂GZR18也是其核心在研产品之一。END作者 | 陈芋来源 | 赛柏蓝赛柏蓝药械交流51群扫描下方二维码进入赛柏蓝药械交流群医药代表转型之患者招募扫描下方二维码进入赛柏蓝患者招募群