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PD-1
+ADC获益翻倍,一个时代结束了
2023-12-19
·
药智网
抗体药物偶联物
临床3期
专利到期
近日,
默沙东
宣布FDA批准K药(帕博利珠单抗)联合
Nection-4 ADC
(维恩妥尤单抗Padcev)一线治疗
局部晚期或转移性尿路上皮癌
,这是全球首个获批的“
PD-1
+ADC”组合疗法。本次获批较原FDA公布的PDUFA时间2024年5月9日足足提前了4个多月,是基于一项关键三期Keynote-A39惊艳的临床研究数据:在该项试验中,接受实验组药物治疗的患者较化疗组患者OS(31.5个月vs 16.1个月)、PFS(12.5个月vs 6.3个月)都实现了接近翻倍式的获益,同时患者死亡风险降低53%。同时,这也让市场首次验证了“
PD-1
+ADC”组合疗法的威力,不出手则已,一出手就挑战一线治疗成功。这项获批,毫不夸张的说:意味着一个旧时代的结束,也是一个全新时代的开始。01意义重大的背景:
PD-1
生命周期和总生存期获益一线治疗被挑战成功往往伴随着大药的诞生。不考虑放射性配体、全新靶点小分子药物等零星的突破性临床,上一次一线疗法被成批量挑战成功又或是患者生存期翻倍式的获益,还是在“
PD-1
+化疗”的时代。图片来源:华创证券以奠定了“
PD-1
+化疗”一线治疗非鳞NSCLC地位的临床KEYNOTE-189为例,
Keytruda
+化疗对比化疗,患者的ORR(48%vs19%)、PFS(8.8个月vs 4.9个月)、OS(22.0个月vs 10.7个月)均获得了显著的提升。据
华创新药
统计,
Keytruda
+化疗已经获批用于
非小细胞肺癌
、
三阴乳腺癌
、
宫颈癌
、
胃癌
、
头颈癌
和
食管癌
等
癌症
的一线治疗,在
子宫内膜癌
、
胆管癌
、
胸膜间皮瘤
的临床三期也已达到终点,正在与监管机构沟通上市。凭借着占位多个大癌种的一线疗法,
Keytruda
成为全球最畅销的
PD-1
,2022年其销售额为209.37亿美元,无限逼近“全球药王”的宝座;同时,
Keytruda
上市以来的累计销售额已达到766.89亿美元。目前,
PD(L)-1
最大的烦恼来自于专利悬崖的临近,O药和K药的核心专利分别在2027年、2028年到期;而在中国,我们可以看到已经有不少生物类似药厂商对O药、K药的类似药进行立项和临床推进。为了延长
PD(L)-1
药物的生命周期,MNC们曾经做过不同的尝试。比如
PD(L)-1
和抗血管生成抑制剂的组合在
肺癌
、
肾细胞癌
、
宫颈癌
等部分临床获得成功,随着更多相关临床的陆续失败,这项组合的不良反应率高、中位PFS未能转化成中位OS等弊端也浮出水面,影响了该类组合的进一步拓展。最热门的探索和尝试还有免疫检查点之间的组合,比如
PD(L)-1
与
CTLA-4
、
TIGIT
、
LAG-3
等抗体的联合,尽管目前与
CTLA-4
、
LAG-3
的联合治疗获得批准,但各自有各自的局限性,如联合疗法安全性较差、疗效提升不显著等;另外,
PD-1
与
TIGIT
联合的多项临床也因为疗效提升不显著而频频失利。目前看来,“
PD-1
+ADC”不仅展现出疗效“1+1≥2”的潜力,同时在各个大适应症中的疗效潜力均令人期待,有望成为下一代
肿瘤
免疫最具确定性的方向。02多款“
PD-1
+ADC”冲击一线多款ADC,联合
PD-1
已经向部分
肿瘤
的一线治疗发起冲击,无论是
实体瘤
还是
血液瘤
均能看到相关临床布局,并且部分产品在早期临床已经展现强劲的数据。
默沙东
Keytruda
除了与
Padcev
取得成功外,与
阿斯利康
DS-1062(Trop2 ADC)
DS
-1062(
Trop2
ADC)合作探索
NSCLC
一线治疗也取得了积极的进展。一项治疗非驱动基因突变的
NSCLC
患者的Ib期临床TROPION-Lung02的数据显示:
Keytruda
联合
DS-1062
DS
-1062治疗组的患者缓解率(ORR)为37%,叠加铂类化疗三联治疗ORR为41%;而其作为一线疗法时效果更好,疾病控制率(DCR)可高达100%。基于该项Ib期数据,
MSD
和
AZ
已经启动了
DS-1062
DS
-1062与
Keytruda
联用一线治疗
PD-L1
阳性晚期/转移性NSCLC的三期临床,以取代现有化疗的标准疗法。在
血液瘤
领域,
Seagen
公布的一项
早期经典霍奇金淋巴瘤(cHL)
二期单臂试验(SGN35-027)Part C的临床数据:
CD30
ADC(Adcetris)+O药+标准化疗药物(
多柔比星
和
达卡巴嗪
)治疗组患者的总缓解率(ORR)达98%,完全缓解(CR)率达93%,展现出显著优于当前一线治疗组合化疗(ABDV)的疗效潜力。若这项试验的优异结果能顺利转化为OS获益并延续至三期临床中,极大概率将改写cHL的一线治疗标准。图片来源:华创证券目前,我们可以看到多个靶向ADC(包括
HER2
、
TROP2
、
CEACAM5
、LIV、
B7H3
等)在多个癌种已经出现初步积极的数据,未来“
PD-1
+ADC”均有望取代“
PD-1
+化疗”成为一线标准疗法,这将是一块硕大的市场。图片来源:华创证券03国内“
PD-1
+ADC”的前瞻布局者从常规逻辑推导,ADC与
PD-1
进行联用会涉及到一个问题,那便是
PD-1
单抗的获取,所以可将研发玩家分为“自有派”和“合作派”;其中,自有派因为自家就具备
PD-1
产品,在临床布局的自由度和未来ADC销售带动的协同性均具备一定优势。而合作派则是寻求与大厂合作进行临床探索,尽管临床布局自由度受限,但如果合作伙伴的
PD-1
足够强大,亦可帮自家ADC产品赚取产品红利(2022年全球
PD-1
销售额:K药>O药>T药>I药),K药显然是最优的合作选择。在“
PD-1
自有派”中,呈现出单个企业ADC管线丰富,而“
PD-1
+ADC”临床布局数量较少的现象,猜测可能是大部分自有ADC管线以早期为主,通过早期临床确认其人体数据的优异性并确认其成药性,药企将进而加大其后续的临床投入(包括与自有
PD-1
的临床联用)。
恒瑞医药
是国内拥有临床ADC资产最多的创新药企,在今年7月其自有
PD-L1
单抗与
HER3
ADC联合疗法刚获批临床。
乐普生物
的临床ADC资产数量同样可排在国内第一梯队(
EGFR
、
TF
靶向ADC进度领先),同时其
PD-1
产品也已经商业化,围绕“
PD-1
+ADC”联合治疗,
乐普生物
EGFR
ADC、
HER2
ADC的联合
PD-1
治疗方案均处于一期临床。
君实生物
的ADC布局在国内并不出众,其唯一进入临床的资产为
CLDN 18.2 ADC
CLDN 18.2
ADC,开展了与自有
PD-1
的临床一期
实体瘤
探索,同时其
PD-1
也与
荣昌生物
的
RC48
开展了多项临床探索。“合作派”中,尽管目前开展的临床数量并不多,但随着国内ADC分子License out的井喷,联用临床数量的增加仅仅是时间问题。
荣昌生物
拥有国产首个
HER2
ADC(RC48),选择了与
君实生物
的
PD-1
联合开发,目前
RC48
与
特瑞普利单抗
的临床探索已进入成熟临床阶段(分别为
尿路上皮癌
III期、
胃癌
II/III期);在已经完成的Ib/II期治疗
晚期尿路上皮癌
临床数据显示,两者联用对
特瑞普利单抗
单药展现出了显著的疗效和安全性提升。近来吸晴的
百利天恒
尽管没有
PD-1
管线,但在今年三月公司启动了双抗ADC(
BL-B01D1
)联合
PD-1
/
CTLA-4
双抗(
SI
-B003)治疗
实体瘤
的早期临床;另外,其与
BMS
的合作也被市场视为是
BMS
延长自有O药生命周期的重要举措,未来可以期待
BL-B01D1
与O药在大量
实体瘤
适应症的全球临床探索。而众多国内玩家中,把“自有派”和“合作派”的优点集大成者有那么一家Biotech——
科伦博泰
。
科伦博泰
不仅拥有近商业化阶段的
PD-1
管线A167,同时将自家的ADC资产打包给
默沙东
,公司正在全力押注“ADC+
PD-1
”。最新消息显示,
Trop-2
ADC(
SKB264
)联合K药头对头K药的海外临床三期已经启动,预计在2028年完成;另外公司在国内开展了多项
SKB264
联合
A167
的临床探索,具体适应症包括
三阴乳腺癌
、
非小细胞肺癌
等。可以预见,
科伦博泰
将成为“ADC+
PD-1
”浪潮中的国内潜在最先或最大的受益方。结语:当我们的行业媒体还在为国产
PD-1
的微降价而欢呼雀跃之时,新时代的序幕已经悄然拉开,这极可能将会对国内
头部肿瘤
的Biotech/Biophama的格局进行一次洗牌。来源 | 瞪羚社(药智网获取授权转载)撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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机构
Merck Sharp & Dohme Corp.
Anhui Huachuang Medicine Co. Ltd.
AstraZeneca PLC
[+9]
适应症
霍奇金淋巴瘤
子宫内膜癌
实体瘤
[+15]
靶点
PD-1
CTLA4
TIGIT
[+13]
药物
Nectin-4 ADC (Jiangsu Hengrui)
帕博利珠单抗
甲磺酸阿帕替尼
[+10]
标准版
¥
16800
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