不破不立！放弃仿制药中国市场后，诺华斥巨资押注小核酸、核药、细胞基因疗法赛道

2024-01-31

基因疗法siRNA上市批准引进/卖出并购

Part 1与仿制药企业山德士官宣“分手”2023年9月15日，诺华和山德士（Sandoz）官宣“分手”，诺华董事会以99.7%的高支持率决定将在10月4日分拆子公司山德士。由此，诺华发起向创新药领域进军的号角。作为超级仿制药企业，山德士与梯瓦、晖致并称为“仿制药三巨头”，为何诺华着急剥离这份“优质资产”？最可能的原因是，目前全球仿制药企业都面临着价格压力，欧洲、美国、中国、日本都在积极推进集采或限价政策，无数仿制药企业面临生存危局。不仅如此，发展中国家得益于庞大的市场，本土也在大量崛起仿制药公司，蚕食着第一梯队的市场份额。纵使三巨头产品过硬、销量领先，也难以抵挡各种不利因素的综合影响。相关文章：诺华放弃仿制药中国市场，意味着什么？Part 22024开年两笔巨额收购2024年1月5日，诺华通过收购信瑞诺医药来加强在肾脏疾病领域的布局。此次收购主要集中在信瑞诺医药的两个针对IgAN的管线项目——atrasentan和zigakibart在中国和新加坡的独家权益。考虑到亚洲国家IgAN的高发率，市场需求非常强大，但目前尚缺乏有效用于治疗IgAN的药物。据预测，到2030年，我国IgAN患者人数将增长至240万人，市场规模预计将达到5.437亿美元。作为一种小分子拮抗剂，atrasentan有望成为治疗中国IgAN的FIC。2024年1月8日，舶望制药（Argo Biopharma）宣布与诺华就RNAi疗法达成了两项心血管领域的独家许可合作协议。按照协议，舶望将从诺华获得首付款1.85亿美元，并有权获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税。这两项交易的总价值高达41.65亿美元。而诺华将获得一项针对1/2a期心血管资产的中华区独家授权，一项针对1期心血管资产的全球独家授权，以及针对最多两个心血管靶点的化合物的许可选择权。据猜测，这两款产品可能是ANGPTL3 siRNA ANGPTL3 siRNA和AGT siRNA AGT siRNA。这一举动很可能是在和靶点同样是AGT的罗氏的高血压RNAi疗法Zilebesiran暗暗较劲。Part 3拒绝盲目跟风聚焦创新疗法1.为何押注小核酸？关于siRNA疗法，诺华有自己的明星降脂药。诺华/Alnylam开发的英克司兰Inclisiran（Leqvio）是Alnylam基于其递送系统GalNAc研发设计的一款靶向PCSK9的siRNA基因疗法，作为目前全球首款且唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物，英克司兰于2020年12月在欧盟获批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，并于2021年12月获得FDA批准上市，2023年8月22日其在中国获批上市。英克司兰每针9988元，推荐皮下注射给药，首次给药后间隔3个月给药一次，之后每6个月给药一次，维持期一年只需给药2次，一年两针的总治疗费用不超过2万元。10月14日，英克司兰钠注射液（Inclisran）在北京开出首批处方。随后，英克司兰在中国多个地区开出处方，帮助高胆固醇患者更好地长期管理血脂。据中国医药工业信息中心Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计，英克司兰上市后迅速放量，2022全年英克司兰销售额为1.12亿美元，同比大涨833%；2023年销售额预计达到2.26亿美元。诺华财报显示，2023年上半年，其销量涨近3倍（+293%），销售额达到1.42亿美元，由此跻身诺华公司2023年Q2单季十大业绩增长引擎之一。诺华认为英克司兰与沙库巴曲+缬沙坦（Entresto）放量速度基本一致，而后者2022全年销售额已达46.44亿美元，有望成为诺华的下一个核心增长点。图1: 英克司兰全球销售额来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台，中国医药工业信息中心心血管疾病一直是诺华的核心布局领域，在降血脂适应症上诺华囊获了如此重磅的产品，在高血压适应症上又岂会坐以待毙？2023年7月24日，罗氏（Roche）宣布将收购Alnylam的RNAi平台中的一款针对血管紧张素原（AGT）的高血压治疗候选药物zilebesiran。根据协议，Alnylam将获得3.1亿美元的预付款，并有资格获得额外的大量近期付款，包括未来几年的开发里程碑付款，以及监管和销售里程碑付款，总额可能达到28亿美元。2023年9月，罗氏宣布了用于治疗高血压的RNAi疗法Zilebesiran在Ⅱ期临床试验达到了主要终点。相关文章：28亿美元！长效降压药赛道首枪已正式打响罗氏通过这笔交易，迈出了进军代谢疾病领域的关键一步。在这个几乎无竞争对手的领域，国内却涌现出一家新兴生物科技公司挑战行业巨头。公开资料显示，舶望制药成立不到三年，已经完成了三轮融资，筹集资金总额超过7亿元人民币。舶望在AGT、LPA、PKK、C3、XDH等多个治疗靶点上均布局了专利申请，显示出其研发实力和市场潜力。尤其舶望公司自主研发的RADS平台与Alnylam技术平台进行头对头比较发现，公司的技术平台产生的药物有望在更低的剂量下达到更好的药效。基于这一平台，在某些适应症的临床实践中，药物甚至可以达到每年注射一次的预期效果。图2: 舶望制药siRNA技术平台：RADS此外，在心血管治疗领域，诺华也有不可言说的痛点，其超重磅品种沙库巴曲缬沙坦钠片（商品名：Entresto）即将在2026年面临专利悬崖。诺欣妥（Entresto）是诺华公司开发的一种创新药物，属于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类。这款药物在2015年获得了FDA的批准上市，标志着心衰和高血压治疗领域的一项重大突破。到了2017年，Entresto进入中国市场，以“诺欣妥”作为商品名销售，主要用于治疗心力衰竭。随后，该药被纳入了2020年中国的国家医保目录。2021年6月，诺欣妥在中国进一步获批，扩展了其用于原发性高血压的治疗适应症。同年，在医保谈判中，诺欣妥不仅成功续约，还新增了原发性高血压的适应症。据诺华目前公布的前三季度财报来看，旗下多款创新药强劲增长，Entresto以44亿美元的销售额稳居榜首，同比增长31%，据预测，诺华预计于2024/01/31(美东)发布Q4及年度财报，敬请期待，全年有望突破60亿美元。图3: 诺华财报2023Q1-Q3而国内仿制药市场对此早已虎视眈眈，据Pharma ONE数据库显示，国内共有66家公司在进行沙库巴曲+缬沙坦复方仿制药的研究，2023年08月24日，南京一心和医药科技有限公司申报的沙库巴曲缬沙坦钠片（一心坦®）正式获批上市。方生和医药表示，一心坦®拥有自主创新晶型且通过了生物等效（BE）临床试验，是我国首家申报的沙库巴曲缬沙坦钠片仿制药，也是全球法规市场首个通过自主创新突破原研专利壁垒成功获批上市的该品种药物。图4: 沙库巴曲+缬沙坦的国内研发情况来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台，中国医药工业信息中心诸此种种，我们对诺华此次41亿美元押注siRNA疗法背后的布局逻辑有了进一步的了解。2.加速布局核药和细胞基因疗法图5: JPM NOVARTIS在今年刚结束的JPM大会上，诺华向我们展示了未来要重点推进的三个突破性的技术，分别是：siRNA、RDC（放射性核素偶联药物）以及CAR-T为代表的CGT（细胞基因疗法），这些技术可能为诺华带来可观的中长期增长。放射性核素偶联药物（RDC）是一种创新的药物形式，它通过连接臂（也称为链接物）将精确靶向分子（例如单克隆抗体、多肽/小分子或配体）与高效的杀伤因子（即放射性核素或放射性同位素）结合在一起进行设计和开发。尽管目前RDC药物市场以诊断性产品为主导，2020年全球诊断用核药市场的规模约为77亿美元，占据了整个核药市场约83%的份额。诺华公司的两款治疗性核药已经在市场上得到验证。2022年，FDA批准了Pluvicto用于治疗去势抵抗性前列腺癌。到了2023年前三季度，Pluvicto的销售额达到了7.1亿美元，年增长率高达217%。同时，用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的Lutathera销售额达到了4.6亿美元，同比增长率为34%。诺华也十分重视在细胞基因治疗领域的探索，2022年与George Church创办的AAV衣壳开发公司Dyno Therapeutics和锌指核酸酶龙头公司Sangamo Therapeutics展开了合作，诺华在2023年签署的超15项战略协议中，就有多项细胞基因治疗领域合作，包括收购Avrobio用于胱氨酸病的研究性造血干细胞(HSC)基因治疗项目并斥资11.1亿美元从传奇生物引进靶向DLL3的CAR-T疗法，2024年1月2日，诺华与Voyager达成合作，获得与SMA相关的TRACER衣壳的目标独家使用权，并将负责所有开发和商业化。总结图6: JPM NOVARTIS诺华目前聚焦于四大疾病领域：心血管、免疫学、神经科学、肿瘤。每个疾病领域下，都有着重磅产品压阵。目前，有两家MNC强生和辉瑞刚刚公布了2023年财报，诺华不久也将交出2023年的答卷，我们也很期待看看这些产品在财报中的销售表现。在如今资本寒冬笼罩的环境下，不管诺华的营收同比去年是增长还是下降，我们都看到了其在困境中的取舍与革新，不破不立，这份勇气和魄力也值得尊重。当大部分MNC都在ADC、GLP-1等赛道卷的热火朝天时，诺华能够保持冷静的头脑不轻易入局，坚持探索属于自己的创新之路，这一点也希望能对国内的药企有所启发。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001