全球新药进展早知道 08-02

2023-08-07

上市批准突破性疗法免疫疗法

药物研发进展

1.GSK开发Jemperli获FDA批准，降低晚期癌症进展或死亡风险达71%

8月1日，葛兰素史克GSK宣布，美国FDA已批准其PD-1抑制剂Jemperli（dostarlimab）与卡铂和紫杉醇联合用药，并接续Jemperli作为单药以治疗由美国FDA批准的检测方法确定为错配修复缺陷型（dMMR）或高度微卫星不稳定性（MSI-H）的原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。根据新闻稿，Jemperli是首个获批与化疗联合用于该患者群体一线治疗的免疫肿瘤疗法。子宫内膜癌是最常见的妇科癌症之一。约有15-20%的子宫内膜癌患者在确诊时已是晚期。所有的子宫内膜癌中，大约有20-29%是dMMR/MSI-H。目前，对于原发性晚期或复发性子宫内膜癌的标准治疗方法是单独使用化疗，然而许多患者最终还是会经历疾病的进展。Jemperli是一种能够与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2交互作用的抗体。目前，在子宫内膜癌治疗方面，Jemperli已获美国FDA批准，作为在先前接受过含铂疗法后的dMMR晚期或复发性子宫内膜癌的单药治疗。这项批准主要是基于RUBY临床3期试验第1部分的中期分析结果，该试验的中位随访持续时间≥25个月。分析显示，该试验达成主要终点之一，即在接受Jemperli加卡铂和紫杉醇治疗的dMMR/MSI-H患者群体中，研究者评估的无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义的改善。此外，在接受该组合疗法的dMMR/MSI-H患者中，观察到疾病进展或死亡风险降低达71%。目前RUBY试验的第1部分仍在继续评估意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS），这是试验的另一项主要终点。Jemperli加化疗组合疗法的安全性和耐受性特征与各药物的已知安全性特征基本一致。在接受组合疗法的患者中，最常见的治疗后出现的不良事件（≥20%）为皮疹、腹泻、甲状腺功能减退和高血压。

2.康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西单抗国内上市申报获受理

8月1日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西单抗已递交新药上市申请并获得受理。根据康方生物今年6月发布的新闻稿，该公司正在开展依沃西单抗的多项关键注册性3期临床研究，其中包括针对EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）患者的3期研究，该适应症预计年内在中国提交首次新药上市申请。公开资料显示，依沃西单抗（AK112/SMT112）是康方生物研发的PD-1/VEGF双特异性抗体。基于该公司Tetrabody技术设计，依沃西单抗可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比，该产品作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，增强抗肿瘤活性；与联合疗法相比，依沃西单抗安全性优势显著，与VEGF靶点相关的毒副作用大幅度降低。2022年12月，康方生物以5亿美元首付款、总交易额高达50亿美元和销售净额低双位数比例提成的合作方案，授予Summit Therapeutics于美国、加拿大、欧洲和日本对依沃西单抗的开发和商业化独家许可权。目前，依沃西单抗在全球范围内已启动/正在开展多项关键注册性3期临床研究，其中3项是以抗PD-1单抗为阳性对照药物的头对头研究。这些试验针对适应症包括：EGFR突变的nsq-NSCLC、PD-L1表达阳性NSCLC一线治疗、晚期鳞状NSCLC一线治疗等。根据康方生物今年6月发布的新闻稿，依沃西单抗针对EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变nsq-NSCLC患者的适应症预计年内在中国提交首次新药上市申请。

3.安斯泰来靶向CLDN18.2注射用佐妥昔单抗在中国申报上市

8月1日，CDE官网显示，安斯泰来注射用佐妥昔单抗（zolbetuximab）上市申请获受理，用于治疗胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。这是国内首款申报上市的CLDN18.2单抗。此外，佐妥昔单抗已在美国、欧洲和日本申报上市。Zolbetuximab是一种在研的靶向CLDN18.2的首创嵌合IgG1单克隆抗体，可与CLDN18.2结合，CLDN18.2是一种跨膜蛋白。Zolbetuximab通过与胃癌细胞表面的CLDN18.2结合发挥作用。临床前研究表明，这种结合作用随后通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡。该新药上市申请主要基于两项III期SPOTLIGHT研究和GLOW研究临床试验的结果。SPOTLIGHT研究是旨在评估zolbetuximab联合mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶的联合方案）一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂联合mFOLFOX6组相比，zolbetuximab与mFOLFOX6的联合用药组，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面都实现了统计学意义的显著提升。具体而言，相比于安慰剂组，zolbetuximab与mFOLFOX6联合用药将疾病进展或死亡风险降低了24.9%），达到主要研究终点。治疗组的中位PFS为10.61个月，安慰剂组为8.67个月。该研究还表明，zolbetuximab与mFOLFOX6联合用药显著延长了OS，将死亡风险降低了25.0%。治疗组和安慰剂组的中位OS分别为18.23个月和15.54个月。

4.恒瑞医药“双艾”组合一线治疗肝癌上市申请获FDA受理

7月31日，恒瑞医药宣布，其注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦®）（“双艾”组合）的生物制品许可申请（BLA）获FDA正式受理，用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗。本次“双艾”组合在美国申报上市，是基于恒瑞医药推进开展的一项国际多中心III期临床研究（SHR-1210-III-310研究, CARES-310研究）。这是全球首个也是目前唯一一个免疫治疗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肝细胞癌获得成功的III期关键性临床试验。CARES-310是一项评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者有效性和安全性的随机对照、开放性、国际多中心III期临床研究。该研究由南京金陵医院秦叔逵教授担任全球主要研究者，全球13个国家和地区的95家肿瘤中心共同参与。研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）。其mPFS为5.6个月，将疾病进展及死亡风险降低 48.0%， mOS为22.1个月，死亡风险显著降低38%，使一线晚期肝细胞癌人群取得了显著的生存获益。此外，“双艾”治疗组客观缓解率（ORR）为25%（RECIST v1.1标准），中位至缓解时间（mTTR）为1.9个月，中位缓解持续时间（mDoR）14.8个月，可为更多晚期肝癌患者后续治疗提供更多可能性。而安全性方面，“双艾”组合整体未出现新的不良事件信号，可以控制。基于该研究的出色成果，“双艾”已于今年初在国内获得NMPA批准用于一线治疗晚期肝细胞癌，这是中国也是全球首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合。

5.加科思KRAS抑制剂格来雷塞又一适应症拟纳入突破性治疗品种

7月31日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，加科思申报的1类新药JAB-21822（格来雷塞，glecirasib）又一适应症拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗既往经过吉西他滨联合白蛋白紫杉醇或FOLFIRINOX方案治疗后出现疾病进展的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性成人胰腺癌患者。公开资料显示，JAB-21822是一种KRAS p. G12C共价抑制剂，此前其针对KRAS p. G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症已被CDE纳入突破性治疗品种。KRAS是人类癌症中常出现突变的致癌基因之一，它的突变不仅能直接促进肿瘤细胞的增殖和生存，还能够对肿瘤微环境产生影响。研究显示，KRAS基因突变存在于多种肿瘤中，其中G12C突变主要存在于肺癌、结直肠癌和胰腺癌，因此KRAS G12C抑制剂有望成为这类肿瘤患者的有效治疗手段。作为一种KRAS p. G12C共价抑制剂，JAB-21822可以将KRAS p. G12C锁定在非活化状态，阻断KRAS向下游的信号转导，从而发挥抗肿瘤作用。今年7月，该产品在中国获批开展胰腺癌关键临床研究。这是一项多中心、单臂、开放研究，旨在评估JAB-21822单药用于KRAS G12C突变的二线或以上胰腺癌患者的疗效及安全性。加科思曾在新闻稿表示，该研究的最终结果将用于支持胰腺癌适应症的上市申请。胰腺癌是一种恶性程度极高的肿瘤，目前患者缺少标准治疗手段，五年总生存率仅为5%，大约90%的胰腺癌患者带有不同类型的KRAS突变。根据加科思公开资料，在JAB-21822之外，该公司还研发了KRASmulti、KRAS G12D等项目，有望造福更多胰腺癌患者。

6.ulotaront两项III期研究未达到主要终点

7月31日，住友制药和大冢制药共同宣布，其在研ulotaront（SEP-363856）治疗急性精神分裂症的两项III期DIAMOND 1和DIAMOND 2研究未达到主要研究终点。DIAMOND 1研究是一项随机、双盲、平行分组、固定剂量的多中心III期临床，旨在急性精神分裂症成人患者中评估ulotaront (50mg/天和75mg/天)与安慰剂的疗效、安全性和耐受性，为期6周，共纳入435名受试者。结果显示，3组患者的阳性和阴性症状量表(PANSS)评分均随时间的推移而降低，但在第6周PANSS评分与基线变化的主要终点上，两组均不优于安慰剂(LS均值:ulotaront 50mg/d和75mg/d治疗组分别为-16.9和-19.6，而安慰剂组为-19.3)。DIAMOND 2研究是一项随机、双盲、平行分、固定剂量的多中心III期临床，旨在急性精神分裂症成人患者中评估ulotaront (75mg/d和100mg/d)与安慰剂的疗效、安全性和耐受性，为期6周，共纳入464名受试者。结果显示，与安慰剂相比，ulotaront 75mg/d和100mg/d治疗组在主要终点上没有得到具有统计学意义的改善。第6周时，与安慰剂相比，两组ulotaront治疗组的PANSS评分从基线下降的数值更大(ulotaront 75mg/d和100mg/d治疗组的LS均值分别为-16.4和-18.1，而安慰剂组为-14.3)。Ulotaront是微量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺1A型（5-HT1A）受体双重激动剂，目前正在开展精神分裂症、广泛性焦虑障碍、重度抑郁症等多项适应症的临床研究，2019年5月其治疗精神分裂症获FDA突破性疗法认定。TAAR是一种G蛋白偶联受体，分布在全身各处，不仅可以被为微量胺激活，也可以被多巴胺或血清素等单胺类物质激活，其中TAAR1是大脑中分布最为广泛的TAAR，并有相关研究显示，部分精神分裂症患者存在TAAR1基因变异。

7.有望延缓衰老过程，创新口服疗法达到2期临床终点

8月1日，MyMD Pharmaceuticals宣布，口服肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂MYMD-1在随机2期临床试验中获得统计学上显著的积极结果。在患有肌肉减少症（sarcopenia）或年龄相关虚弱造成的慢性炎症患者中，MYMD-1达到显著降低受试者慢性炎症生物标志物的主要终点。新闻稿指出，MYMD-1有潜力成为首款被美国FDA批准用于肌肉减少症的药物。肌肉减少症是一种与年龄相关的身体功能下降疾病，会导致患者更大的住院、残疾和死亡风险。TNF-α是慢性炎症的驱动因子，MYMD-1是一款选择性TNF-α抑制剂。研究显示，MYMD-1可延缓衰老过程，预防肌肉减少症和虚弱，延长健康寿命。与目前可用的TNF-α抑制剂相比，其易于口服给药是一个重要差异化特征。MYMD-1在调节免疫系统的临床前和临床期研究中显示出有效性。在这些研究中，它在TNF-α信号通路过度激活时（比如自身免疫性疾病和细胞因子风暴）选择性地阻断TNF-α，但并不阻断TNF-α针对感染做出反应的正常机制。此外，目前尚未发现它会引起治疗炎症的传统免疫抑制疗法常见的严重副作用。该研究达到了两个主要终点，显著降低了三种生物标志物TNF-α（P=0.008）、sTNFR1（P=0.02）和IL-6（P=0.03）的血清水平，并在药代动力学评估中维持了适当的血浆浓度和参数。该研究还达到了与安全性和耐受性相关的所有次要终点。研究过程中未发生治疗相关不良事件（AE）或严重不良事件（SAE）。该公司将在未来提供或发表这一试验的完整结果，并计划与美国FDA就启动MYMD-1治疗肌肉减少症的3期临床试验进行讨论。

8.创新长效干扰素中国2期临床数据获国际期刊发表！

7月31日，药华医药（PharmaEssentia）中国子公司药华生物发布新闻稿称，在中国大陆开展的采用ropeginterferon alfa-2b（简称Ropeg，即P1101）治疗羟基脲耐药或不耐受的真性红细胞增多症（PV）的2期临床试验研究数据，登上国际知名癌症医学期刊Experimental Hematology & Oncology。数据显示，高剂量的ropeginterferon alfa-2b给药方案针对中国PV患者疗效明显且安全性高。Ropeginterferon alfa-2b是一种新型的超长效单聚乙二醇脯氨酸干扰素，含有被一个40kDa聚乙二醇（PEG）基团共价修饰的额外N端脯氨酸。因独特的结构，该产品允许每两周给药一次，用药方便，患者依从性高；同时，该产品副作用少，最大可耐受剂量高，大部分病人可通过提高剂量达到更好的疗效，而且可明显降低肿瘤的基因负荷。研究证明，该产品长期规律、足剂量用药，有望使骨髓增殖性肿瘤达到较好的治疗效果。此前，该产品已在美国和欧盟等地获批（英文商品名为Besremi），用于治疗真性红细胞增多症。此次发表的中国2期单臂临床研究是计划支持ropeginterferon alfa-2b在中国大陆获批上市的关键性注册临床研究，共入组49例羟基脲耐药或不耐受的真性红细胞增多症患者，结果显示，经过24周的治疗CHR达到60.22%，明显高于ropeginterferon alfa-2b境外进行的PROUD/CONTI-PV研究（52周CHR为43.1%）；41/48（85.7%）出现了JAK2等位基因负荷下降，1例患者达到完全分子学缓解，23例患者（46.9%）达到部分分子学缓解，且该产品耐受性较好。

行业资讯

BioNTech约5亿欧元囊获AI/ML新锐，驱动新一代免疫疗法和疫苗开发

8月1日，BioNTech宣布完成对InstaDeep的收购。InstaDeep是人工智能（AI）和机器学习（ML）领域的新锐公司。自2019年起，两家公司就开始合作，双方已经合作进行了十多个项目。BioNTech在2022年还参与了InstaDeep的B轮融资。在生物学领域，InstaDeep的技术平台DeepChain是一款基于语言模型的蛋白设计工具。这一平台的AI/ML算法接受基于整个蛋白组的氨基酸序列的训练。它能够根据需求，自动生成现有蛋白上的突变，让它们具有更好的结合能量特征（binding energy profile）。对携带不同突变的蛋白变体，这一平台也能自动进行分子动态模拟，在进行实验之前对蛋白变体的特征进行评估。此前，InstaDeep和BioNTech合作的项目包括增强肿瘤新抗原的筛选，优化BioNTech技术平台RiboCytokine和RiboMab的序列，以及开发一款发现和监测高风险SARS-CoV-2变体的预警系统。此次收购旨在支持BioNTech的战略，提高AI驱动的药物发现和新一代免疫疗法和疫苗的开发能力，以解决具有高度未满足医疗需求的疾病。InstaDeep将作为BioNTech位于英国的子公司运营。除了以BioNTech为重点的项目外，InstaDeep还将继续向世界各地不同行业的客户提供其服务。

机构