武田 肺癌药在华获批上市，只针对一种罕见突变，但一些患者真的很需要

2023-01-12

上市批准

消息来源：NMPA官网前言 2023年1月11日晚间，武田中国宣布，旗下Mobocertinib（安卫力®琥珀酸莫博赛替尼胶囊、以下简称“莫博赛替尼”），获国家药品监督管理局（NMPA）批准正式进入中国。对于那些还在铂化疗期间、或化疗之后病情进展、且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期、或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者而言，今夜或许无法入眠。（健康的我们，无法做到真正的共情）他们是一群饱受病痛折磨的肺癌患者，得的是我们每个人都耳熟能详的“肺癌”。但表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变似乎又有些陌生，莫博赛替尼的获批意味着什么？这个药又能为这些他们（患者）带来什么？01我收到了一份基因检测报告笔者在临床工作时，时常会被患者问及，“医生，这个基因检测报告怎么看啊，我有什么病吗？”其实，基因检测就是通过血液、其他体液或细胞对DNA进行检测的技术，使人们能了解自己的基因信息。从而改善自己的生活环境和生活习惯，达到避免或延缓疾病发生的目的。对于一个身患肿瘤的人而言，基因检测可以在肿瘤遗传性、化疗用药指导、肿瘤个体化用药指导等多个维度帮助患者。就像前文的EGFR外显子20插入突变（EGFR ex20in），我们可通过基因检测的方式，为患者在最大范围内寻找可以应用的靶向药物。EGFR ex20in，属于非小细胞肺癌（NSCLC）常见靶点EGFR的“不常见突变”。其发生率约占中国所有NSCLC的2.3%，被称为“罕见靶点”。EGFR ex20in有着特殊的结构性。EGFR基因由7号染色体上的28个外显子组成，其中20号外显子负责转录E762-K823位置的氨基酸，包括由E762至M766密码子构成的C-螺旋以及由A767至V774密码子构成的环。当肿瘤形成的插入突变发生在E762至M766以及A767至V774密码子时，这便是EGFR ex20in。了解原理后，当我们看到基因检测报告写着A763_Y764insFQEA时，意思就是A763和Y764密码子之间出现插入突变，即EGFR ex20in。其特殊的结构性，是因为EGFR 20外显子的插入，使结构发生变化，形成空间位阻，导致药物结合袋变小，药物无法再与靶点结合。也直接导致了这部分患者预后不佳，与经典EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者生存获益显著降低。02一个在夏天，一个在冬天在一项对常见EGFR与EGFR ex20ins突变患者的回顾性队列研究中，分析了EGFR ex20ins突变晚期NSCLC（n=76）与常见EGFR突变（n=2749）患者使用 EGFR TKI（EGFR基因突变NSCLC患者的标准一线治疗方案）治疗的预测价值，结果显示：EGFR ex20ins vs 普通EGFR突变TKI治疗PFS与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者经TKI治疗后进展或死亡风险增加169%;与常见突变相比，EGFR ex20ins突变患者经TKI治疗中位无进展生存（PFS）显著缩短（2.9个月 vs 10.5个月，p<0.0001），1年PFS率显著更低（13% vs 43%）;与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者死亡风险增加170%;与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins突变患者需要更换治疗方式的风险增加154%。目前，国内已获批的EGFR TKI已有8款。资料来源:弗若斯特沙利文，兴业证券经济与全融研究院整理但这些EGFR抑制剂均未获批ex20ins突变适应症，并且通过几项小样本的临床试验可以发现他们对ex20ins突变患者的疗效十分有限，或者说是不理想。一代EGFR-TKI：吉非替尼（客观缓解率ORR：约8%；mPFS：＜3个月）二代EGFR-TKI：阿法替尼（ORR：8.7%；mPFS：2.7个月）三代EGFR-TKI：奥希替尼80mg（ORR：5%；mPFS：3.6个月）所以，在过去很长的一段时间里，EGFR ex20ins突变患者的一线标准治疗还是铂类化疗，毕竟化疗的效果更好。对于EGFR ex20ins突变患者而言，今夜真的无法入眠。莫博赛替尼的在华获批，在一定程度上缓解了大量未被满足的临床需求，也填补了我国临床治疗的空白。03百花齐放，数敌林立其实，早在2021 年9 月15 日， FDA就加速批准了Mobocertinib（莫博赛替尼）的上市；其实，更早之前，FDA已批准了一款针对EGFR ex20ins靶点的药物。2021年5月21日，FDA加速批准了强生的Rybrevant（JNJ-372），用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌 EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌成人患者。两款药物相继获批，还都在这个空白领域，不免引发众人好奇，他们“孰优孰劣”？有意思的是，Amivantamab的ORR，具有悬殊的值：41% vs 25%（对应着“近环端插入突变”和“远环端插入突变”），这意味着今后在临床上使用Amivantamab时可能需要考虑患者突变亚型。目前，2022版非小细胞肺癌CSCO指南已将Amivantamab和Mobocertinib作为EGFR exon20ins NSCLC EGFR exon20ins NSCLC后线治疗III级推荐方案。国内，迪哲医药2023年1月10日宣布，旗下舒沃替尼片（DZD9008）的新药上市申请获NMPA受理并纳入拟优先审评。舒沃替尼（DZD9008）在EGFR exon20ins EGFR exon20ins NSCLC 中也取得了优异的研究成果，200mg剂量水平的ORR为45.5%，且对脑转移患者的疗效突出。2022年ASCO大会上，迪哲医药公布了在100 mg BID剂量水平的亚组中，总缓解率（ORR）也达到了41%，中位mDoR超过21个月，中位PFS为12 个月。此外，再鼎医药的CLN-081、君境生物的AP-L1898、福沃药业的FWD1509 MsOH均已开展临床研究。真要比个“孰优孰劣”，还要从不良反应的大小；对脑转移病灶的控制效果；是否对所有EGFR ex20ins突变类型均有效；耐药机制；是否具有较好的用药便利性和依从性等多个维度考量。而对于目前国内的患者而言，对我有效、我买的到、我买的起、副作用不大，就是好药！04总结便是利好，未来可期药物还是要回到患者身上，对企业而言，便是回到用户的支付能力上。据悉，350mg/7mL一支的Rybrevant，售价达3127美元，约合人民币2万元。根据推荐用法，体重80kg以下的患者，使用Rybrevant首月费用需要24万，后续每月需要12万；体重80kg以上的患者首月费用32万，后续每月16万。至于Mobocertinib，规格为120粒40毫克的胶囊，参考价格为210870人民币；标准用量为每天口服一次，每次160毫克，一顿7029元？？不过，在一些海外代购中，或许有便宜的，TAK-788香港临床版，规格40mg*30片，价格7500元，不含清关。无论怎么说，对于我而言，都是无法承担起的，相信对于大多数家庭而言，也一样。像之前的两种PD-1抑制剂Keytruda PD-1抑制剂Keytruda和Opdivo，最初也是天价，但进入国内后价格直接腰斩。后续两药虽然均未纳入医保，但默沙东和BMS都纷纷更新了各自的患者援助计划。那么，如今莫博赛替尼在华获批。“定价如何？能否进入医保？何时进入医保？”一位EGFR ex20ins突变患者想到。参考文献：1.重大突破！全球首个治疗EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌 EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌口服靶向药物「莫博赛替尼」在华获批！（武田中国）2.EGFR 20号外显子插入突变难治靶点再添新药，有效率提升超3倍！（知乎：医学科普）3.全方位科普肿瘤基因检测！（知乎：癌度）4.【2022 ESMO】破茧成蝶，向新而生| 王志杰教授：EGFR ex20ins非小细胞肺癌治疗领域再添新证！（医学界肿瘤频道）5.【3411】陆舜教授|2022年终盘点·EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC，探索永不止步（肿瘤资讯）6.【3369】【2022 CSCO】破茧成蝶向森而生┃ 亚洲数据公布！Amivantamab开启晚期肺癌 EGFR靶向治疗新纪元！（肿瘤资讯）7.都是EGFR 突变，「命运」大不相同（医学界呼吸频道）8.EGFR中的罕见突变——20号外显子插入突变（知乎：心平气和）9.从难治到突破，EGFR 20外显子插入突变正被攻克（企鹅号：金融界）10.首款EGFR20外显子突变肺癌“口服靶向药”—莫博替尼，国内上市有望（企鹅号：医伴旅）11.其他公开资料封面图/摘要图来源：unsplash推荐阅读再生元刚在JPM周发完言，股票就下跌，疑因热门产品销售额不行，似乎有点急，但劝你别急……Ionis出售诺西那生钠和Pelacarsen部分权益换取「大量现金」，论「融资渠道」的多样性...辉瑞「小道消息」已实锤！正在剥离早期罕见病研究，出售部分主要资产……这家CAR-NK领军企业和杨森「掰」了，股票一日崩塌，砍光管线，还要裁掉60%员工，资金流预计还能坚持3年……瑕不掩瑜，Lecanemab获FDA批准上市！人类发起了对抗阿尔茨海默病的「诺曼底登陆」顶级大牛的魅力，初创公司就获1.3亿美元融资，还有潜在20亿美元的交易这些「抗新冠药物」今年上半年可能在华获批！都有哪些优势？出海无小事！看全球临床供应领军企业Catalent如何做到「事无巨细」，助力中国药企扬帆出海小公司PK大公司PK学术界：谁发现更多的FIC抗癌药？谁是创新实力派？国内获批上市的新冠治疗药物都是什么靶点？效果如何？什么价格？哪些优缺点？药时代BD高阶研讨会火热报名中！