乳腺癌ADC治疗靶点：在HER2、TROP-2之外

2023-11-20

抗体药物偶联物临床结果加速审批

乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，治疗方法包括手术、放疗、化疗和靶向治疗等。近年来，ADC药物被广泛用于乳腺癌的治疗中，其中包括了T-DM1、T-DXd和saituzumab govitecan(SG)等药物。这些药物主要靶向HER2和TROP-2，已经在临床上得到了广泛应用，并取得了良好的疗效。

然而，除了HER2和TROP-2之外，还有一些新的抗原靶标正在积极研究中，这些靶标包括HER3、组织因子（TF）、LIV-1、ROR1-2和B7-H4等。这些靶标的研究已经取得了优异的初步结果，为乳腺癌治疗带来了新的希望。相信在未来的研究中，这些靶标将会为乳腺癌的治疗带来更多的进展和突破。

本文将从表达、功能、临床前的基本原理、潜在的临床意义以及初步的临床试验结果等方面介绍下这些在HER2和TROP-2之外用于乳腺癌治疗的具有巨大潜力的ADC靶点。

Nectin-4

Nectin-4是一种细胞黏附分子，调节细胞黏附、细胞迁移、增殖、分化和生存等多种事件。在已知的Nectin-4分子相互作用中，研究最多的是与血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、催乳素受体、ErbB3、ErbB4和整合素的相互作用。Nectin-4在多种肿瘤中表达上调，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌和胃癌，通过PI3K-Akt和Wnt-β-Catenin和Rac G蛋白途径促进细胞增殖和转移。

Enfortomab vedotin是第一个被研究的Nectin-4 ADC，它通过一个可切割的连接子与MMAE偶联。最初，基于2期阶段临床试验EV-201的疗效数据，Enfortomab vedotin于2019年获得FDA的加速批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者。然后，FDA根据3期临床试验EV-301的确认性阳性结果进行了常规批准。安全性结果显示，在试验组中，51.4%的患者经历了≥3级治疗相关的不良反应，最常见的是早发性黄斑丘疹(7.4%)、乏力(6.4%)和中性粒细胞计数下降(6.1%)。

在TNBC和更广泛的基底细胞样亚型中，Nectin-4 mRNA的高表达为无转移生存的独立负面预后因素。在最近的一项分析中，62%的TNBCs中有Nectin-4膜蛋白的表达，膜蛋白的表达与mRNA的表达有很强的相关性。体外分析表明，以Nectin-4为靶点的ADC不仅与其靶标具有高亲和力和特异性，而且能够诱导其内化，以及对表达Nectin-4的乳腺癌细胞系的剂量依赖性细胞毒作用。在体内，已观察到对Nectin-4阳性的异种移植TNBC样本(包括原发肿瘤、转移和局部复发)的快速和持久的反应。临床2期实验EV-202(NCT04225117)试验正在研究Enfortomab vedotin在包括乳腺癌在内的多种肿瘤中的活性。初步完成日期预计为2024年4月。

LIV-1

LIV-1属于跨膜锌转运蛋白家族。在健康组织中，LIV-1家族的表达是异质性的。LIV-1通常存在于荷尔蒙调节的组织中，例如乳房，其表达对雌激素水平敏感。

LIV-1在乳腺癌细胞系中被鉴定为雌激素诱导的基因，另外它与HR阳性乳腺癌的结节转移有关。Ladiratuzumab vedotin是一种带有MMAE弹头的LIV1 ADC药物。根据临床前模型，在TNBC中，Ladiratuzumab vedotin能诱导有效的ICD，潜在地改善免疫治疗的益处。Ladiratuzumab vedotin目前正在进行1期临床试验，用于LIV-1阳性的转移性HR阳性/HER2阴性和TNBC患者(NCT01969643)。在第一次数据收集时，在联合剂量递增和扩大队列(n=44)治疗的TNBC患者中，ORR为32%，mPFS为11.3周。在安全性方面，最常见的各级不良反应是乏力(59%)、恶心(51%)、周围神经病变(44%)、脱发(36%)、食欲减退(33%)、便秘(30%)、中性粒细胞减少(25%)、腹泻(25%)和腹痛(25%)。对于≥3级不良反应，最常见的表现为中性粒细胞减少(25%)和贫血(15%)。在早期乳腺癌，Ladiratuzumab vedotin是I-SPY2试验(NCT01042379)的新辅助治疗之一，在阿霉素/环磷酰胺(AC)方案之前每3周给予一次，共4个周期，每2-3周给予一次，共4个周期。不幸的是，与对照组相比，实验药物并没有提高病理完全应答率。目前已经探索了Ladiratuzumab vedotin和免疫疗法的组合。两项正在进行的1/2期临床试验目前正在研究Ladiratuzumab vedotin，单独(SGNLVA-001，NCT01969643)或联合靶向治疗，如曲妥珠单抗或免疫检查点抑制剂(SGNLVA-002，NCT03310957)治疗乳腺癌。SGNLVA-001是一项正在进行的1期临床试验，调查Ladiratuzumab vedotin单独或与曲妥珠单抗联合治疗转移性乳腺癌患者的安全性和耐受性。关于转移性TNBC患者的初步结果，ORR和DCR分别为32%和64%，mPFS为11.3周。大多数与治疗相关的不良反应为1级或2级，包括乏力(59%)、恶心(51%)、周围神经病变(44%)和脱发(36%)。在二线难治性转移的TNBC患者中，以1.25 mg/kg的剂量给予Ladiratuzumab vedotin的ORR为28%。

SGNLVA-002是一项正在进行的全球性单臂1b/2期研究，将Ladiratuzumab vedotin+pembrolizumab作为无法切除的局部晚期或转移性TNBC患者的一线治疗方法。主要终点是安全性和ORR，患者不是根据LIV-1的表达或PD-L1状态来选择的。在这项临床试验中，Ladiratuzumab vedotin+pembrolizumab每3周给药一次，这种组合已经显示出可接受的耐受性，在转移性TNBC患者中具有优异的抗肿瘤活性。初步结果显示66例患者的ORR为35%，其中2例完全缓解，21例部分缓解。32例患者病情稳定。至于安全性，腹泻，恶心、疲劳、周围神经病变和中性粒细胞减少是最常见的治疗相关毒性反应。此外，每周剂量高达1.5 mg/kg的Ladiratuzumab vedotin单一治疗的中期结果在临床上是有效的。

组织因子（TF）

除了众所周知的止血作用外，跨膜蛋白组织因子(TF)，也被称为凝血活酶或CD142，已经被观察到在包括癌症在内的几个生理和病理过程中发挥作用。肿瘤的进展可能是利用TF促凝活性和蛋白酶激活的受体-2(PAR-2)信号来促进。TF蛋白在各种组织和肿瘤中都有表达，包括卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、食道癌、乳腺癌、子宫内膜癌和肺癌。

Tisotumab vedotin (TV)是一种由TF单抗与MMAE偶联而成的ADC。除了直接的细胞毒性作用外，其抗癌活性还可能来源于ADCP、ADCC和免疫原性细胞死亡(ICD)的作用。2021年9月，根据2期innovaTV-204临床试验的结果，Tisotumab vedotin获得了加速批准，用于复发或转移宫颈癌患者的治疗。临床试验显示，ORR(主要终点)为24%，mPFS为4.2个月，mOS为12.1个月。28%的患者发生≥3级不良反应，最常见的是中性粒细胞减少(3%)、乏力(2%)、溃疡性角膜炎(2%)和周围神经病变(2%)。

TF ADC也也已经在不同的癌症组织中得到了探索，包括乳腺癌。TF ADC XB002，目前正在进行1期试验，单独或与免疫检查点抑制剂nivolumab联合使用。预计初步完成时间为2024年6月。

HER3

HER3是HER家族成员之一，具有较弱的酪氨酸激酶活性。为了向下游传递信号，HER3必须进行异二聚化。在这种情况下，HER2是二聚化最重要的伙伴。HER3的其他高亲和力配体为NRG-1和NRG-2。各种癌症组织过表达HER3，例如头颈癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌。HER3被认为参与了对靶向治疗的耐药，不仅针对Her家族的其他受体，而且还涉及激素药物和PI3K抑制剂。另外，HER3体细胞突变也显示了一些致癌潜力。

Patritumab deruxtecan是一种新型的HER3 ADC，由人源化mAb patritumab和deruxtecan组成，DAR为8。已在HER3阳性转移性乳腺癌患者进行1/2期研究（ NCT02980341)。HER3高/HR阳性/HER2阴性肿瘤患者被分成两组，分别接受4.8 mg/kg或6.4 mg/kg剂量的药物治疗。HER3低/HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌患者以及HER3高转移的TNBC患者接受6.4 mg/kg的ADC。64名HER3高/HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌患者服用6.4 mg/kg和4.8 mg/kg的患者的ORR分别为30%和13%。在31例HER3低/HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌和31例HER3高转移的TNBC中，ORR分别为33%和16%。在ASCO 2022年年会上提交的最新分析显示，HER3高/低/HR阳性/HER2阴性亚组(所有剂量)的ORR为30.1%。HER3高/TNBC组和HER3高/HER2阳性组的ORR分别为22.6%和42.9%。71.4%经历了≥3级治疗相关的不良反应。最常见的不良反应是中性粒细胞减少(39.6%)、血小板减少(30.8%)、贫血(18.7%)和白细胞减少(18.1%)。6.6%观察到与治疗相关的ILD，包括1例死亡事件。

Mesothelin

Mesothelin是一种GPI锚定的细胞表面蛋白，可参与细胞黏附。虽然mesothelin的表达仅限于胸膜间皮细胞，包括心包、腹膜、角膜和结膜，但在所有癌症中，mesothelin的过表达可能高达30%。Mesothelin蛋白表达的增加也与肺癌和乳腺癌患者的总体生存不良有关，可能是因为mesothelin的异常表达在促进转移方面起到了相关作用。

虽然目前mesothelin ADC的开发主要集中在卵巢癌、间皮瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌和胃癌，但正在进行的试验也包括乳腺癌。目前，两个1/2期试验正在研究以mesothelin为靶点的ADC anetumab ravtansine和RC88在实体肿瘤中的活性，包括晚期TNBC。预计初步日期为2023年12月(NCT04175847).

ROR1 和ROR2

ROR1参与中枢神经系统(CNS)的神经元生长。虽然ROR1在健康的成人组织中表达有限，但它在血液瘤和实体瘤，包括TNBC(~22%)中高度且均匀表达。

与其他乳腺癌亚型相比，TNBC中ROR1的表达似乎更高。此外，ROR1的表达似乎与TNBC中的标志性基因相关，如癌症干细胞表型和TGF-β/ SMAD途径。由于抑制ROR1使TNBC的肿瘤干细胞向管腔样表型转变，目前已经开发了ROR1的药物，包括ADC。NBE-002是一种靶向ROR1 的ADC，它是通过一个不可切割的连接子，将蒽环类化合物PNU-159682与ROR1抗体进行定点、酶促偶联而成。在几种肿瘤和肉瘤亚型的免疫缺陷、ROR1表达低/中/高PDX模型中，评估了NBE-002的直接抗肿瘤活性。其在TNBC的抗肿瘤作用最显著，剂量低至0.033 mpk，目前，NBE-002正在对患有晚期实体肿瘤的患者进行1/2期临床试验(NCT04441099)。估计初步完成时间为2025年6月。

虽然ROR2历来被认为与骨和软骨的生长有关，但最近发现WNT11/ROR2信号通路在乳腺癌的癌变中发挥积极作用。与ROR1相比，ROR2不仅在基底乳腺癌中高表达，而且在87%的乳腺癌中高表达，并且高水平与较短的OS相关。除了原发肿瘤组织外，在淋巴结和脑转移瘤中也可以检测到ROR2水平升高，这表明它参与了肿瘤的进展和转移。

BA3021，一种条件件激活的ROR2 ADC，目前正在进行1/2期临床试验，包括TNBC患者。在1期完成后，2期研究将评估BA3021单独或与PD-1抑制剂联合使用的安全性和活性 (NCT03504488)。

Globo-H

Globo-H是一种肿瘤相关碳水化合物抗原，在多种上皮性癌细胞中过表达，包括人胰腺、胃、肺、结直肠、食道和乳腺癌。

在乳腺癌中，Globo-H已被广泛研究并被用于开发治疗性癌症疫苗，结果优异。ADC药物 OBI-999由靶向Globo-H的人源化mAb，并通过可切割的连接子与MMAE连接而成，目前处于早期临床阶段。在晚期实体肿瘤患者中进行了1期剂量递增临床试验(NTC04084366)。在21天周期的第一天静脉注射OBI-999，剂量分别为0.4、0.8、1.2和1.6 mg/kg。15名成人患者接受了治疗，剂量高达1.2 mg/kg时耐受性良好。40%(6/15)的患者出现了与治疗相关的不良反应。≥3级发生率为27%(4/15)，其中中性粒细胞减少3例，贫血2例。剂量依赖性、非累积性中性粒细胞减少是剂量限制。一项回顾验证的免疫组织化学评估显示，50%的晚期实体瘤患者的Globo-H染色较高。5名患者(33.3%)病情稳定。初步研究预计将于2023年完成。

B7H4

B7-H4是CD28/B7共抑制性免疫检查点配体家族的成员，是一种跨膜蛋白，与激活的T细胞上的未知受体结合，抑制其功能。它在多种肿瘤中高度表达，包括胆管细胞癌、乳腺癌、卵巢癌以及子宫内膜癌，并与不良预后有关。最近的研究结果强调，B7-H4在乳腺癌的癌细胞和间质细胞中都高度表达，与固有的亚型无关。此外，B7-H4的表达似乎与PD-L1的表达呈互斥模式。

SGN-B7H4V和AZD8205是开发较早的 B7-H4靶向ADC药物。SGN-B7H4V是由B7-H4单抗通过一个可酶切的多肽连接子偶联MMAE弹头。在体外， B7-H4与SGN-B7H4V结合后，迅速内化并传递细胞毒性有效载荷MMAE。SGN-B7H4V可通过MMAE介导的细胞毒性、ADCC和ADCP杀死表达B7-H4的肿瘤细胞。在体内，SGN-B7H4V在多种异种移植瘤模型中显示出很强的抗肿瘤活性。SGN-B7H4V在大鼠和非人类灵长类动物毒理学研究中均可耐受。目前，SGN-B7H4V正在进行一项涉及晚期乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌和胆囊癌患者的1期临床试验的安全性和耐受性研究。预计初步日期为2025年6月。

AZD8205是一种由B7-H4单抗通过可切割接头连接到拓扑异构酶I抑制剂弹头上的ADC。在临床前研究中，AZD8205在各种PDX模型中显示了良好的抗肿瘤活性，并具有可接受的毒性。一项1/2期开放标签、剂量递增和剂量扩大的临床试验目前正在评估AZD8205治疗晚期肿瘤的安全性和耐受性，包括乳腺癌、卵巢癌、胆管癌和子宫内膜癌(NCT05123482)。预计初步完成日期为2025年5月。

参考文献1.Future potential targets of antibody-drug conjugates in breast cancer.2.Antibody–drug conjugates for the treatment of breast cancer.3.Clinical development of new antibody-drug conjugates in breast cancer: to infinity and beyond.

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