国内在研PROTAC管线：海思科、百济神州、开拓药业

2024-03-16

蛋白降解靶向嵌合体临床申请临床1期抗体药物偶联物

作者 | 婷婷截止2024年，中国PROTAC行业仍处于探索阶段，尚无产品获批。预计至2028年，首个PROTAC药物有望获批上市，将逐步开拓中国PROTAC行业市场规模。预计至2030年，行业市场规模有望达到2.8亿元，2028-2030年年复合增长率为0.8%。目前已有超过20款PROTAC进入了临床试验阶段。一些国内的药企比如开拓药业、海思科、百济神州、美志医药、睿跃生物、海创药业和万春医药子公司Seed Therapeutics等均已在PROTAC领域布局。本文率先介绍：海思科医药、百济神州和开拓药业的相关PROTAC管线布局。 01 海思科药业海思科医药集团股份有限公司成立于2000年，是一家集新药研发、生产制造、销售等业务于一体的多元化、专业化医药集团上市公司。公司目前聚焦疼痛、肿瘤、呼吸系统疾病及代谢性疾病四大核心治疗领域，搭建PROTAC、多肽偶联药物（PDC）、吸入制剂技术三大技术平台；持续推进筛选、分析和评估创新药靶点。目前已有19个创新药物处于临床开发阶段，早期研发项目30余项。海思科率先在国内布局前沿的PROTAC技术平台，瞄准肿瘤市场，现有三款在研的处于临床1期PROTAC药物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和HSK38008（AR- PROTAC）。HSK29116是基于PROTAC研发平台筛选出的全球领先申报临床的口服BTK-PROTAC小分子抗肿瘤药物，有望成为first-in-class药物；2023年，PROTAC技术平台新项目HSK38008和HSK40118项目已完成IND申报。图1.海思科医药研发管线HSK29116（BTK-PROTAC）HSK29116是海思科自主研发的靶向BTK的口服PROTAC小分子抗肿瘤药物，用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤，是国内首款、全球第二款进入临床研究的BTK-PROTAC BTK-PROTAC药物。HSK29116具有选择性阻断BTK激酶活性和蛋白酶体降解双重抗肿瘤活性，通过调节信号通路干预B细胞发育，控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。HSK29116一方面可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。目前BTK小分子抑制剂已成功应用于B细胞淋巴瘤的治疗，但现有上市BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，副作用大，共价结合易产生耐药突变，成为临床治疗中的一大问题。HSK29116不仅对野生型BTK具有更好的药效，同时可克服BTK抑制剂常见的耐药突变问题。若其成功上市，可为B细胞恶性肿瘤患者带来更好的临床获益和更多的药物选择。图2.HSK29116对BTK C481S蛋白的降解作用临床前研究的结果显示，与第一代BTK抑制剂相比，HSK29116具有更好的靶点选择性（图2），并且基于其独特的作用机制，可以克服C481S突变所带来的耐药性（图3）。如果在即将开展的临床试验中证实了安全性和有效性，将有望为CLL以及套细胞淋巴瘤等B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者带来福音。该品种已于2021年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准开展临床，根据计划，公司拟在约6家研究中心尽快开展HSK29116散的I期临床试验，评价HSK29116散在复发或难治B细胞淋巴瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学/药效学。目前国内和澳大利亚的临床剂量爬坡试验正在快速推进中，已开展到第四个剂量组，进展良好。2022年4月，公司向美国食品药品监督管理局（FDA) 提交的HSK29116新药临床试验申请获得FDA许可。美国临床将作为HSK29116全球多中心研究的重要组成部分，即将正式启动I期临床试验。图3.HSK29116与伊布替尼的靶点选择性比较HSK40118（EGFR-PROTAC）肺癌是中国高发病率的癌种之一，其中非小细胞肺癌占比约为85%。随着发病人数持续增长，非小细胞肺癌治疗药物的需求越来越大。在非小细胞肺癌患者中，最常见的基因突变类型为表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，大约占50%。EGFR-TKI EGFR-TKI是治疗此类突变最有效的药物。2016年-2020年，中国EGFR小分子靶向药物市场从22亿元增长至108亿元，随着基因检测技术的不断完善和普及，预期到2025年，中国EGFR小分子靶向药物市场规模将达到368亿元，针对非小细胞肺癌患者更有效的靶向治疗方案，仍然存在大量未被满足的临床需求。图4.EGFR信号通路创新药HSK40118片是海思科自主研发的口服 EGFR-PROTAC EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物，是基于海思科领先的Protac研发平台筛选出的第二个小分子抗肿瘤药物。由靶向EGFR蛋白的小分子抑制剂、E3泛素连接酶的招募配体和连接这两个部分的linker组成的三联体。临床拟用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌 EGFR突变的晚期非小细胞肺癌。临床前研究表明，HSK40118在体外对突变型EGFR蛋白具有良好的抑制以及降解活性，对EGFR L858R-T790M双突变、ex19del(或L858R)-T790M-C797S三突变体内移植瘤的生长具有显著的抑制效果，提示HSK40118对3代EGFR-TKI EGFR-TKI诱导的获得性耐药突变患者将产生显著疗效，有望延缓甚至克服由于长期使用EGFR-TKI EGFR-TKI导致的EGFR耐药突变问题。2023年1月，海思科创新药HSK40118片的药品临床试验申请获得国家药品监督管理局受理。HSK40118或将为非小细胞肺癌患者提供一种新的治疗选择，具有重要的临床和社会意义。HSK38008（AR- PROTAC）前列腺癌是全球男性发病率排第2位、死亡率排第5位的恶性肿瘤。前列腺癌细胞的生长具有特征性的雄激素依赖性，因此去除雄激素治疗是转移性前列腺癌的基础治疗手段。然而，转移性前列腺癌经去除雄激素治疗约18-24个月后，几乎所有患者都进展成恶性程度更高的转移性去势抵抗性前列腺癌。因此，在进一步改善转移性去势抵抗性前列腺癌患者有效治疗方面，仍存在未满足的医疗需求。全球市场研究和咨询机构Nova One Advisor的数据显示，2021年全球前列腺癌治疗市场规模估计为152亿美元，预计到2030年将增加到249亿美元。该机构补充说，预计在2022年至2030年期间，这一市场将以9.4%的复合年增长率增长。结合前列腺癌的高发病率，该临床需求则更加迫切。创新药HSK38008口服制剂是海思科自主研发的全球首个口服雄激素剪接变异体降解剂，用于前列腺癌的治疗。该药物可通过蛋白酶体途径将雄激素受体剪接变异体降解，阻断雄激素受体信号通路的传递，从而抑制前列腺癌细胞的生长与增殖，达到治疗前列腺癌的目的。临床前研究表明，HSK38008在体外可显著抑制雄激素受体突变的前列腺癌细胞（AR-V7）增殖。细胞增殖结果显示，HSK38008能够显著抑制AR-V7 阳性细胞系(如22RV1)中的细胞增殖，并且在与恩杂鲁胺联合使用时表现出对VCAP(人前列腺癌细胞)的抗增殖具有协同作用。体内药效方面，在AR-V7突变的22RV1去势小鼠移植瘤模型中，HSK38008剂量依赖性地抑制了肿瘤生长，在10mpk时TGI＝89.8%，30mpk时显示出完全的肿瘤消退，药效显著优于ARV-110和恩杂鲁胺。该药物若成功上市将为前列腺癌患者带来福音，我们期待该药物的后续进展。海思科医药基团持续聚焦创新药物研发，除商业化阶段产品及临床研究项目外，海思科约有30个项目处于筛选阶段，涉及肿瘤、自免、呼吸和眼科等治疗领域，未来将有多个项目申报IND，未来的商业化潜力可期。 02 百济神州 BGB-16673：不久将启动Ⅱ期拓展临床百济神州成立于2010 年,是一家全球性生物科技公司，专注于为全球癌症患者发现和开发创新抗肿瘤药物，提高药物可及性和可负担性。通过强大的自主研发能力和外部战略合作，不断加速开发多元、创新的药物管线（图1）。图1.百济神州研发管线总览百济神州始终将血液肿瘤作为重点布局领域之一，持续强化在血液肿瘤领域的全球竞争力。公司持续扩大血液肿瘤药物研发管线的布局，覆盖领域从淋巴瘤逐渐扩展至白血病和骨髓瘤，并形成了以核心产品百悦泽®（泽布替尼）、潜力管线药物BCL-2抑制剂和BTK CDAC BTK CDAC（BGB-16673)为主的血液肿瘤产品组合（图2）。图2.血液肿瘤领域研发管线BGB-16673是百济神州首个计划进入临床的基于嵌合式降解激活化合物（ChimericDegradation Activating Compound，CDAC）技术平台开发的分子。BGB-16673是一种口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物，旨在降解野生型BTK和多种突变型BTK。CDAC平台具有差异性优势，其构建的具有更广泛的E3连接酶可减少剂量限制毒性，克服E3连接酶相关耐药，扩大靶点谱。临床前研究数据显示，BGB-16673具有良好的药理学特性、高活性和高选择性、良好的口服生物利用度和较长的半衰期。动物研究中耐受性良好，同时，BGB-16673具有克服耐药突变（如BTK C481S、T474和L528W）的潜力，有望突破BTK抑制剂耐药性问题。目前正在进行1期临床研究（NCT05006716、NCT05294731）（图3）。图3.CDAC平台优势及BGB-16673克服耐药突变结果BGB-16673的首次人体研究的初步结果表明，在既往接受过多线治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，临床缓解有意义，快速到达缓解，且耐受性良好，截至目前，在既往接受过多线治疗的患者人群中安全性特征良好，未达到MTD、未见房颤、高血压。总之，这些数据支持进一步研究BGB-16673在多种B细胞恶性肿瘤中的临床活性；本研究计划在CLL/SLL和MCL患者中进行2期剂量扩展（图4）。图4.BGB-16673的持久性和安全性结果及BGB-16673 BTK CDAC拓宽开发项目另外，基于CDAC平台，百济神州已经建立起丰富的CDAC产品管线。管线的靶点丰富，涵盖了实体瘤、肺癌和血液瘤领域（图5）。图5.CDAC产品管线 03 开拓药业GT20029：全球首个外用PROTAC已进入Ⅱ期临床开拓药业成立于2009年，专注发展以皮科和肿瘤等相关疾病为核心，尤其是雄激素受体相关的潜在“best-in-class”和“first-in-class”创新药物。开拓药业前瞻性布局了包含小分子创新药、生物创新药及联合疗法的多元化产品管线，拥有7款正在开展临床研究的产品，包括两款雄激素受体(AR)拮抗剂、AR-PROTAC化合物、ALK-1单抗、Hedgehog抑制剂、mTOR激酶靶向抑制剂和PD-L1/TGFβ双靶点抗体，以及正在进行临床前研究的ALK-1/VEGF双抗和c-Myc抑制剂等。图6.开拓药业研发管线开拓药业目前正大力发展PROTAC技术平台。GT20029是开拓药业基于PROTAC技术开发的外用化合物，通过降解雄激素受体蛋白可以有效阻断雄激素受体的信号通路和其生理功能。针对雄激素性脱发和痤疮，2021年4月，中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准GT20029开展I期临床试验。2021年7月，GT20029中国I期临床试验完成首批受试者给药。2021年7月，GT20029获得美国食品药品监督管理局(FDA)的I期临床试验许可。2022年2月，GT20029美国I期临床试验完成首例受试者给药。GT20029基于PROTAC技术开发，是全球首个在中国和美国均完成I期临床试验的外用PROTAC化合物（图6）。2023年2月，开拓药业宣布其自主研发的靶向雄激素受体(AR)的新型蛋白降解嵌合体(PROTAC)化合物GT20029在治疗雄激素性脱发和痤疮的美国I期临床试验中取得积极顶线结果。数据显示，GT20029在健康受试者、雄激素性脱发受试者和痤疮受试者中均展示良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。该项I期临床试验是一项在美国开展的随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的剂量递增研究，以评估GT20029在健康受试者中单剂给药剂量递增和在雄激素性脱发或痤疮受试者中多剂给药剂量递增后的安全性、耐受性和药代动力学特征。该项I期临床数据显示，在单剂给药剂量递增阶段和多剂给药剂量递增阶段，GT20029在所有剂量组的安全性和耐受性均良好。在单剂给药剂量递增阶段，未发生治疗期间的不良事件。在多剂给药剂量递增阶段，常见的不良事件均为轻度，包括在给药部位出现干燥、瘙痒、灼热感、疼痛等。研究期间未发生严重不良事件，未发生大于等于三级的治疗期间的不良事件，未发生导致受试者终止试验或死亡的治疗期间的不良事件。在单剂给药剂量递增阶段，所有剂量组的受试者无系统暴露量，所有样品浓度均低于定量下限(LLOQ, 0.003ng/mL)。在多剂给药剂量递增阶段，雄激素性脱发和痤疮受试者连续14天给药后，系统暴露量有限，各剂量组平均峰浓度(Cmax)均在定量下限附近波动，且最高不超过0.015ng/mL。2023年8月，开拓药业宣布GT20029治疗男性雄激素性脱发(“AGA”或“脱发”)中国II期临床试验已完成全部180名患者入组。图7. GT20029在中国开展临床情况在之前的临床前研究显示，GT20029通过降解AR蛋白，能够有效阻断AR信号通路激活导致的毛囊萎缩微型化作用，抑制毛发变细、变软和脱落，同时能够有效抑制皮脂腺发育和皮脂分泌。GT20029仅在局部产生疗效，较少的皮肤渗透可以减少全身药物暴露，从而获得更好的安全性。对二氢睾酮(DHT)诱导的脱发小鼠模型药效学研究的重复结果表明，GT20029可显著促进毛发生长，且有统计学差异。此外，对丙酸睾酮(TP)诱导的金黄地鼠皮脂腺斑痤疮模型药效学研究的结果表明，GT20029可显著抑制皮脂腺斑的增大，且有统计学差异。我们希望开拓药业加速推进GT20029的临床进程，为全球雄激素性脱发和痤疮患者群体提供安全有效的创新疗法。参考信息：海思科官网、健康界、百济神州官网、开拓药业官网 2024 BiG十周年 6月13-14日，十年一药，日出东方！BiG十周年关键词：源头创新与转化、创新技术平台（PROTAC/分子胶；双抗ADC；小核酸药物；AI+大分子）、临床研究&国际化开发策略（肿瘤/CNS/自免/代谢疾病领域）▼关于BiGBiomedical Innovation Group2014年2月，一个专业机构：BiG生物医药创新社（Biomedical Innovation Group）在充满药味的上海张江应运而生，伴随着中国新药的黄金十载，BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨，旨在为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？