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攻克
gBRCA突变/HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌,
PARP
抑制剂有望再出新组合
2024-04-05
·
CPHI制药在线
临床结果
突破性疗法
临床2期
优先审批
上市批准
关注并星标CPHI制药在线日前,
恒瑞医药
的「
氟唑帕利胶囊
」和「
甲磺酸阿帕替尼片
」被
CDE
拟纳入突破性治疗品种,适应症为:两者联合治疗
gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌
HER2
阴性乳腺癌。
氟唑帕利
(
艾瑞颐
®)是
恒瑞医药
自主研发的一款
PARP
抑制剂,已在国内获批两项适应症:既往经二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的
铂敏感复发性卵巢癌
铂敏感复发性卵巢癌
、
输卵管癌
或
原发性腹膜癌
(2020.12);
铂敏感的复发性上皮性卵巢癌
铂敏感的复发性上皮性卵巢癌
铂敏感的复发性上皮性卵巢癌
、
输卵管癌
或
原发性腹膜癌
成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗(2021.06)。此外,
氟唑帕利
单药或联合
阿帕替尼
用于
晚期上皮性卵巢癌
、
输卵管癌
或
原发性腹膜癌
患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗的上市申请正在国内接受审查(相关受理号为:CXHS2300070)。
甲磺酸阿帕替尼
(
艾坦
®)是
恒瑞
自主研发的小分子抗血管生成靶向药(作用靶点为
VEGFR-2
),目前已在国内获批三项适应症:既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的
晚期胃腺癌
或
胃-食管结合部腺癌
(2014.10);既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的
晚期肝细胞癌
(
HCC
)(2020.12);联合
PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗
PD-1
抑制剂卡瑞利珠单抗一线治疗
晚期肝细胞癌
(2023.01)。
氟唑帕利
联合
阿帕替尼
被开发用于治疗gBRCA突变、
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌是有理论和临床研究支持的。研究发现,抗血管生成药物可以引起
肿瘤
微环境缺氧,导致遗传不稳定性和BRCA1/2的下调,从而增强对
PARP
抑制剂的敏感性。既往研究也表明
PARP
抑制剂来联合抗血管生成药物可改善患者PFS。 《BMC Medicine》上发表的
氟唑帕利
联合
阿帕替尼
治疗
晚期卵巢癌
和
三阴性乳腺癌
的1期研究结果显示:最高剂量下,即
氟唑帕利
100mg联合
阿帕替尼
500mg治疗组的客观缓解率(ORR)为50%,其中gBRCA突变的患者ORR和中位无进展生存期(PFS)均优于gBRCA野生型患者。而且,
氟唑帕利
联合
阿帕替尼
治疗
晚期卵巢癌
或
三阴性乳腺癌
患者安全性良好。期待
氟唑帕利
联合
阿帕替尼
可以早日攻克gBRCA突变、
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌。
gBRCA突变、HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌治疗现状 据WHO最新数据,
乳腺癌
已取代
肺癌
成为全球第一大
恶性肿瘤
,2020年全球新增病例达226万。BRCA1/2基因是目前已知最主要的
乳腺癌
易感基因,约5%-10%的
乳腺癌
患者携带BRCA基因突变。携带BRCA1/2基因突变的
乳腺癌
在临床上表现出更强的侵袭性,预后相对较差。 BRCA是人体内重要的抑癌基因,主要通过同源重组修复(HRR)途径参与DNA双链断裂修复,来“医治”细胞内因突变而造成的遗传物质的损伤,防治细胞癌变。BRCA突变包括胚系BRCA(gBRCA)突变和体细胞BRCA(sBRCA)突变,其中gBRCA突变来源于生殖细胞(卵子/精子),在
三阴性乳腺癌
(TNBC,
ER
-/
PR
-/HRE2-)和
HR
+/
HER2-型乳腺癌
HER2
-型乳腺癌患者中发生率较高。 PARP(多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)主要作用于DNA单链损伤修复,当双链断裂修复过程中的
BRCA1
、
BRCA2
和
PALB2
等蛋白所在的DNA同源重组修复(HRR)通路失效时,
PARP
就能接替HRR工作继续进行DNA修复。基于“合成致死”原理,理论上
PARP
抑制剂可用于治疗
BRCA突变肿瘤
。 目前,全球获批治疗gBRCA突变、
HER2阴性乳腺癌
HER2
阴性乳腺癌的疗法有限。其中
阿斯利康
与
默沙东
合作开发的
PARP抑制剂奥拉帕利(Lynparza)
PARP
抑制剂奥拉帕利(Lynparza)于2018年1月被
FDA
批准用于治疗携带
gBRCA基因突变、HER2-转移性乳腺癌
HER2
-转移性乳腺癌。此外,该药还于2022年3月被
FDA
批准单药或联合内分泌治疗用于既往接受过新辅助或辅助化疗的
gBRCA1/2突变的HER2-早期高危乳腺癌
HER2
-早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗。
辉瑞
PARP抑制剂他拉唑帕利(Talzenna)
PARP
抑制剂他拉唑帕利(Talzenna)于2018年10月被
FDA
批准用于治疗
gBRCA突变、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌
HER2
-局部晚期或转移性乳腺癌。 遗憾的是,上述两款药物均未在国内获批治疗gBRCA突变、
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌。不过
奥拉帕利
单药或联合内分泌疗法用于既往接受过新辅助或辅助化疗的
gBRCA1/2突变、HER2-早期高危乳腺癌
HER2
-早期高危乳腺癌成人患者辅助治疗的上市申请正在国内接受优先审查。 此外,国内还有多款
PARP
抑制剂被开发用于治疗gBRCA突变、
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌,如
天士力
的
TSL-1502
、
百济神州
的帕米帕利、
上海药物研究所
的
希明哌瑞
。 其中
TSL-1502
是
天士力帝益药业
开发的一款
PARP
抑制剂,对多种
BRCA1/2突变的人肿瘤
裸小鼠皮下移植模型有明显疗效,并且对BRCA野生型
肿瘤
明显增效其他细胞毒药物(
卡铂
、
伊立替康
)的抗
肿瘤
作用。而且,
TSL-1502
体内、体外活性总体上与
奥拉帕利
相当。目前,
TSL-1502
针对
gBRCA突变、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌
HER2
-局部晚期或转移性乳腺癌的临床试验已进入2期。
帕米帕利
是一种
PARP1
和
PARP2
的强效、选择性抑制剂,已于2021年5月在国内被批准用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴
gBRCA突变的复发性晚期卵巢癌
、
输卵管癌
或
原发性腹膜癌
。已公布的
帕米帕利
治疗携带gBRCA突变晚期或转移性TNBC和
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌的开放标签、单臂2期临床研究
BGB-290
-201数据显示:TNBC队列中,独立评审委员会(IRC)评估的客观反应率(ORR)为38.2%,中位缓解持续时间(mDoR)为7.0个月,中位无进展生存期(mPFS)为5.5个月,中位总生存期(mOS)为17.1个月;
HR
+/
HER2
-队列中,IRC评估的ORR为61.9%,mDoR为7.5个月,mPFS为9.2个月,mOS未达到。 而且,TNBC的ORR亚组分析显示,既往接受化疗线数较少的患者ORR更高:
帕米帕利
一线治疗患者的ORR达到66.7%;
帕米帕利
二线治疗患者ORR的为34.5%;
帕米帕利
三线治疗患者的ORR为9.1%。同时,与使用过铂类患者相比,未使用过铂类患者有更高的ORR:既往未接受铂治疗的患者ORR达到50.0%,既往接受铂治疗的患者ORR为24.0%。 安全性方面,
帕米帕利
治疗
乳腺癌
最常见的≥3级治疗相关TEAE是血液学不良事件,包括
贫血
、白细胞计数水平下降和中性粒细胞计数水平下降等,发生率与其他
PARP
抑制剂相一致,整体安全可控。 BGB-290-201研究是首 个公布
PARP
抑制剂专门针对中国
乳腺癌
患者疗效和安全性数据的临床研究,已公布的数据也算积极,帕米帕利未来或成为我国携带gBRCA突变晚期或转移性TNBC和
HR
+/
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌患者的新选择。不过笔者疑惑的是,自2021年该研究数据公布后,帕米帕利在该适应症上未再公布新进展。 总结 随着下一代测序技术(NGS)的发展,BRCA基因检测更加便捷和准确。乳腺癌NCCN指南2022.v4版推荐对所有
复发或转移性乳腺癌
复发或转移性乳腺癌
患者行胚系BRCA1/2突变评估,以确定适合接受
PARP
抑制剂治疗的患者。目前,全球获批治疗携带gBRCA基因突变、
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌的
PARP
抑制剂仅有
奥拉帕利
和
他拉唑帕利
。 目前,国内还未有
PARP
抑制剂获批治疗携带
gBRCA突变、HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌,该领域还存在很大未满足的市场需求。从目前相关药物进度来看,
阿斯利康
的
奥拉帕利
有望在国内率先获批。
恒瑞医药
开发
氟唑帕利
联合
阿帕替尼
治疗携带gBRCA基因突变、
HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌有望给药企在该领域开发性药物组合带来新思路。目前全球已有多款CDK4/6抑制剂被开发用于治疗
HR
+/
HER-乳腺癌
、
Trop-2
靶向ADC、
PD-1
/L单抗被批准用于治疗TNBC,或许
PARP
抑制剂可以联合更多类型药物治疗携带
gBRCA突变、HER2-乳腺癌
HER2
-乳腺癌。【智药研习社近期课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
江苏恒瑞医药股份有限公司
Center for Dental Excellence
AstraZeneca PLC
[+7]
适应症
乳腺癌
复发性卵巢癌
铂敏感性卵巢癌
[+14]
靶点
HER2
PARP
VEGFR2
[+10]
药物
氟唑帕利
甲磺酸阿帕替尼
卡瑞利珠单抗
[+7]
标准版
¥
16800
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