预约演示

Science重磅！诺华、BMS皆看好的WIZ分子胶

2024-07-08

蛋白降解靶向嵌合体

诺华、BMS皆看好的WIZ分子胶是何背景？首先梳理一下时间线： 2023年9月14日，BMS在R&D Day上提到了其分子胶平台CELMoD的重磅管线：经基因验证的可导致胎儿血红蛋白 (HbF) 持续存在的靶点与镰状细胞性贫血患者的临床结果改善有关。BMS已经发现了临床前模型中降解HbF基因靶点，并增加HbF表达的口服分子胶药物。不过BMS并未公开相关靶点。 2023年11月2日，诺华的生物化学家Pamela Ting在美国血液学年会上介绍了大型CRBN偏向配体库筛选发现的WIZ分子胶，并验证了WIZ是一种以前未被识别的HbF阻遏蛋白。由于WIZ是一类转录因子，属于“undruggable”靶点，很难开发抑制剂/PROTAC，分子胶似乎是小分子药物的唯一选择。 2024年7月1日，BMS的SCD小分子治疗药物BMS-986470进入临床，从Phase I/II入组人数184例看，BMS对此可谓相当重视。同样的，靶点并未公开。 2024年7月5日，诺华的WIZ分子胶见刊于Science正刊，报道了首个WIZ分子胶结构dWIZ1与dWIZ2，并介绍了相关生物学机制。在人源化小鼠与NHP模型中，dWIZ-2口服给药也能有效降解WIZ，并诱导HbF的表达，且未观察到明显的不良反应。表明口服WIZ分子胶可作为作为全球可使用的镰状细胞病（SCD）SCD）/地中海贫血症的治疗方法。目前诺华的WIZ分子胶处于IND-Enabling阶段，落后于BMS。 WIZ分子胶专利分析当然我们已经可以通过专利分析知道，BMS的BMS-986470也是一个WIZ分子胶。那么，诺华与BMS的专利是什么样的呢？专利申请信息与相关代表性结构与活性数据如下。可以很明显的发现文章中的dWIZ-1与dWIZ-2均来自WO2021124172A1专利中的I-5与I-50。从专利申请时间上看，可见诺华对WIZ分子胶早有布局，首篇专利优先权日是2019年底，公开于2021年中，可见其功底深厚。相比之下，BMS的专利则是申请于诺华专利公开后，近期才公开。虽然两者的分子结构差异较大，但不免给人一种BMS借鉴了诺华立项的嫌疑。不过奇怪的是，dWIZ-2在文章中与专利中的数据有较大出入（多半是写错了）。但至少可以确认的一点是，该专利的化合物无论是成药性还是生物学活性在诺华所有专利中并非最优。此外，dWIZ-2的选择性也存在问题。根据专利WO2022254362A1的数据显示，dWIZ-2存在一定的SALL4降解活性（这里的dWIZ-2数据与文章较吻合）。根据诺华四篇专利的SA分析大致能够推断，WO2022195454A1中的Ex.141很可能便是诺华想要推向临床的PCC分子。至于BMS的专利，公开信息较少，且各实施例相似度较高，不好做推测，姑且猜测是Ex.10。至于两者实际结构、临床前活性与安全性数据，只能等待后续进一步的公开了。顺带说一句，国内格博生物也有WIZ分子胶管线，专利未公开，期待其研究成果。 WIZ分子胶开发价值与优势 WIZ分子胶用于治疗SCD其实并非首例。早在2007年，便有泊马度胺治疗SCD的临床前概念验证研究。 2011年Blood的文章表明泊马度胺在转基因镰状细胞小鼠中增加胎儿血红蛋白的产生，而没有羟基脲的骨髓抑制作用，进一步验证了这一点。而到了2012年，尚未被BMS收购的Celgene兴致勃勃的开展了泊马度胺治疗SCD的临床试验研究，但却以失败告终。究其原因也可以从诺华这篇Science文章中窥见一些端倪：泊马度胺能够诱导HbF表达的同时，存在促进成红细胞的增殖和分化的活性，这对SCD治疗不利。而WIZ分子胶却没有这一缺陷。猜测泊马度胺的HbF诱导活性便来自于其存在一定的WIZ降解活性。由于WIZ在多种组织中表达，其降解的安全性还需要进一步评估，以便将其应用于临床试验。不过既然BMS已经将其推向临床且相当重视，相信其安全性有一定保证。当然这个项目好坏自然要从SCD的流行病学、市场空间与即有疗法谈起。首先聊聊流行病学： SCD仍然是一个深刻的、全球未满足的医疗需求。目前，SCD影响全世界740万人，并且估计患病率在增加，每年有超过50万儿童出生时患有SCD。尽管在SCD患者的护理方面取得了有意义的进展，并且对病理生物学有了详细的了解，但是疾病的总死亡率也在增加，仅2021年估计有37.6万名患者死于SCD。那么，全球各地区的发病情况又是如何？从地图上看，欧亚大部分国家的SCD发病率为0。很明显，SCD发病率最严重的国家主要位于非洲，不过很明显这些患者支付能力不足。其次是西欧和美洲（从遗传学上分析，很明显是当年的黑奴贸易导致的）。单论全球最大的药物市场美国，约有10万名SCD患者，并且新生儿中约有110万人是HbAS基因携带者。从MNC对SCD治疗药物的积极布局上看，SCD的市场情况比较积极。目前SCD最有效的口服疗法是羟基脲（HU），但由于骨髓抑制和需要密切的实验室监测（会引起严重的毒副反应，有一定的致癌风险），HU的广泛使用受到限制。诺华的crizanlizumab（2023销售额1.95亿美元）用于预防镰状细胞贫血症（SCD）SCD）患者的血管阻塞危机（VOC）；而辉瑞的voxelotor（2023销售额3.28亿美元）是一种每日一次的口服疗法，通过增加血红蛋白对氧的亲和力来发挥治疗SCD的作用。但这些均为间接治疗药物。新兴的基于基因工程（通过基因编辑或RNAi技术敲除靶基因）的SCD疗法已有药物获批，并有多个处于临床试验阶段。该方法通过自体造血干细胞和祖细胞(HSPCs)的清髓性移植，通过基因修饰破坏HBG1/2的阻遏物。抛开干细胞疗法高昂的治疗费用不谈（两款基因编辑药物定价分别为157.5万美元与220万美元），其复杂性和临床实施可能会限制其可及性和影响，特别是在SCD负担最大的亚非拉国家。因此，安全、有效、全球可获得的HbF诱导药物仍然是一个重要的未满足的需求。诺华Science文章表明，与基因敲除BCL11A相比，基因敲除WIZ的细胞表现出相当的HbF诱导水平，并且WIZ降解诱导了比HU更多的HbF。表明通过WIZ敲除策略能够取得与BCL11A敲除相当的疗效。而作为一种化学敲除策略，WIZ分子胶在口服生物利用度、系统性分布、可扩展改造、可逆性等方面具有优势。当然，其最大的优势便是作为小分子的成本与患者依从性，这能极大的拓展市场渗透率，有望解决全球未满足的临床需求。那么，一旦WIZ分子胶完成了临床概念验证，相信其市场前景是巨大的。最后再升华一下，既然广大的亚非拉国家深陷于SCD的水深火热，基于国内的一带一路战略，开发国有的低成本、自有知识产权的WIZ分子胶药物，拯救亚非拉人民，迫在眉睫！分子胶的理性设计此前的文章（分子胶的理性设计(3)：Monte Rosa教你如何“调教”CRBN）介绍了Monte Rosa总结的分子胶理性设计四步走策略。挖掘CRBN既有底物便是首步策略。Monte Rosa发文总结了一些CRBN固有底物（红色为已开发靶点），WIZ赫然在列。表明CRBN与WIZ本来便存在一定的弱PPI，而WIZ分子胶则是稳定这一PPI（泊马度胺的HbF诱导活性可能便来自于其存在一定的WIZ降解活性）。当然，新靶点分子胶的发现离不开基于大型CRBN配体库，针对适应症的表型筛选策略，monte Rosa如此，诺华也是如此（WIZ分子胶的发现便是基于筛选2814个CRBN偏向分子的库）。至于目前全行业内如何去实现分子胶的理性设计呢？最近迫于压力制作宣传材料，想来想去还是从分子胶入手。想要从专利的角度作为切入点，整合其他渠道信息，分析一下分子胶的研究进展与产业现状。所以最近公众号断更了好久，恰逢BMS-986470上临床，与诺华的Science文章见刊，就利用存货水一篇文章吧（其实是想通过专利角度预判一波，没想到行业进展速度比我快）。嗯，做完这个发现自己两年前做的分子胶行业调研报告是真垃圾。欢迎加我微信进人在药途读者交流群讨论。添加微信请主动备注姓名、公司/学校、职位和来意。过往文章豪森的FastFollow巅峰之作：国内首个WRN专利，仅晚原研4天！ 12周减重6.2%！硕迪生物的GLP-1R 小分子激动剂 GSBR-1290长啥样？减肥新希望？从一篇新公开GPR75拮抗剂专利引发的思考胆固醇水平降低78%！阿斯利康口服PCSK9小分子AZD0780长啥样？竞争格局如何？平台为王！分子胶赛道最新交易与公司布局全解析 PROTAC希望之光：Kymera口服STAT6 PROTAC KT-621临床前数据公开 3.45亿美元，嘉越医药Pan-RAS分子胶长啥样？ Nature:多价策略制胜!礼来全球首个Lp(a)小分子设计思路深度剖析分子胶的理性设计(3)：Monte Rosa教你如何“调教”CRBN 口服PCSK9小分子AZD0780：MK0616遭逢劲敌，阿斯利康胜算几何？一天两篇Nature正刊！WRN大放异彩：HRO761与VVD-214 研发前沿|吸金2.31亿美元：AKT-1 E17K，肿瘤精准疗法的下一个风口？ AACR24|RMC-6236结构正式公开，那些年6236的follower们 AACR24 | 首次公开CDK2抑制剂 CDK2抑制剂-AZD8421 研发前沿|KRAS G12D(ON)抑制剂RMC-9805结构与临床前数据公开研发随笔|百济自己有专利，为何要买昂胜的CDK2抑制剂 CDK2抑制剂？研发前沿|数十亿美元重磅交易——CDK2近期专利盘点（1） Metoo项目怎么做：loxo-435的设计优化思路万物皆可偶联：IgG降解剂与Biohaven的胞外蛋白降解平台研发前沿|VX-548全球首个follower：恒瑞再次展现中国速度 Pan-KRAS KRAS内卷加剧，Revolution计划年内启动三期注册性临床欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本文仅代表个人观点，不代表公司立场