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Science重磅!
诺华
、
BMS
皆看好的WIZ分子胶
2024-07-08
·
医药魔方
诺华
、
BMS
皆看好的WIZ分子胶是何背景? 首先梳理一下时间线: 2023年9月14日,BMS在R&D Day上提到了其分子胶平台CELMoD的重磅管线:经基因验证的可导致胎儿血红蛋白 (HbF) 持续存在的靶点与
镰状细胞性贫血
患者的临床结果改善有关。BMS已经发现了临床前模型中降解HbF基因靶点,并增加HbF表达的口服分子胶药物。不过
BMS
并未公开相关靶点。 2023年11月2日,
诺华
的生物化学家Pamela Ting在美国血液学年会上介绍了大型CRBN偏向配体库筛选发现的WIZ分子胶,并验证了WIZ是一种以前未被识别的HbF阻遏蛋白。由于
WIZ
是一类转录因子,属于“undruggable”靶点,很难开发抑制剂/PROTAC,分子胶似乎是小分子药物的唯一选择。 2024年7月1日,
BMS
的SCD小分子治疗药物BMS-986470进入临床,从Phase I/II入组人数184例看,
BMS
对此可谓相当重视。同样的,靶点并未公开。 2024年7月5日,
诺华
的WIZ分子胶见刊于Science正刊,报道了首个WIZ分子胶结构dWIZ1与dWIZ2,并介绍了相关生物学机制。在人源化小鼠与NHP模型中,dWIZ-2口服给药也能有效降解WIZ,并诱导HbF的表达,且未观察到明显的不良反应。表明口服WIZ分子胶可作为作为全球可使用的
镰状细胞病(SCD)
SCD
)/
地中海贫血症
的治疗方法。目前
诺华
的WIZ分子胶处于IND-Enabling阶段,落后于BMS。 WIZ分子胶专利分析 当然我们已经可以通过专利分析知道,
BMS
的BMS-986470也是一个WIZ分子胶。那么,
诺华
与
BMS
的专利是什么样的呢? 专利申请信息与相关代表性结构与活性数据如下。可以很明显的发现文章中的dWIZ-1与dWIZ-2均来自WO2021124172A1专利中的I-5与I-50。 从专利申请时间上看,可见
诺华
对WIZ分子胶早有布局,首篇专利优先权日是2019年底,公开于2021年中,可见其功底深厚。相比之下,
BMS
的专利则是申请于
诺华
专利公开后,近期才公开。虽然两者的分子结构差异较大,但不免给人一种BMS借鉴了
诺华
立项的嫌疑。 不过奇怪的是,dWIZ-2在文章中与专利中的数据有较大出入(多半是写错了)。但至少可以确认的一点是,该专利的化合物无论是成药性还是生物学活性在
诺华
所有专利中并非最优。 此外,dWIZ-2的选择性也存在问题。根据专利WO2022254362A1的数据显示,dWIZ-2存在一定的SALL4降解活性(这里的dWIZ-2数据与文章较吻合)。 根据
诺华
四篇专利的SA分析大致能够推断,WO2022195454A1中的Ex.141很可能便是
诺华
想要推向临床的PCC分子。至于BMS的专利,公开信息较少,且各实施例相似度较高,不好做推测,姑且猜测是Ex.10。至于两者实际结构、临床前活性与安全性数据,只能等待后续进一步的公开了。 顺带说一句,国内
格博生物
也有WIZ分子胶管线,专利未公开,期待其研究成果。 WIZ分子胶开发价值与优势 WIZ分子胶用于治疗SCD其实并非首例。早在2007年,便有
泊马度胺
治疗SCD的临床前概念验证研究。 2011年Blood的文章表明
泊马度胺
在转基因镰状细胞小鼠中增加胎儿血红蛋白的产生,而没有羟基脲的骨髓抑制作用,进一步验证了这一点。 而到了2012年,尚未被
BMS
收购的
Celgene
兴致勃勃的开展了
泊马度胺
治疗SCD的临床试验研究,但却以失败告终。 究其原因也可以从
诺华
这篇Science文章中窥见一些端倪:
泊马度胺
能够诱导HbF表达的同时,存在促进成红细胞的增殖和分化的活性,这对SCD治疗不利。而WIZ分子胶却没有这一缺陷。猜测
泊马度胺
的HbF诱导活性便来自于其存在一定的WIZ降解活性。 由于WIZ在多种组织中表达,其降解的安全性还需要进一步评估,以便将其应用于临床试验。不过既然
BMS
已经将其推向临床且相当重视,相信其安全性有一定保证。 当然这个项目好坏自然要从SCD的流行病学、市场空间与即有疗法谈起。 首先聊聊流行病学: SCD仍然是一个深刻的、全球未满足的医疗需求。目前,SCD影响全世界740万人,并且估计患病率在增加,每年有超过50万儿童出生时患有SCD。尽管在SCD患者的护理方面取得了有意义的进展,并且对病理生物学有了详细的了解,但是疾病的总死亡率也在增加,仅2021年估计有37.6万名患者死于SCD。 那么,全球各地区的发病情况又是如何?从地图上看,欧亚大部分国家的SCD发病率为0。 很明显,SCD发病率最严重的国家主要位于非洲,不过很明显这些患者支付能力不足。其次是西欧和美洲(从遗传学上分析,很明显是当年的黑奴贸易导致的)。单论全球最大的药物市场美国,约有10万名SCD患者,并且新生儿中约有110万人是HbAS基因携带者。从MNC对SCD治疗药物的积极布局上看,SCD的市场情况比较积极。 目前SCD最有效的口服疗法是
羟基脲(HU)
,但由于骨髓抑制和需要密切的实验室监测(会引起严重的毒副反应,有一定的致癌风险),HU的广泛使用受到限制。
诺华
的
crizanlizumab
(2023销售额1.95亿美元)用于预防
镰状细胞贫血症(SCD)
SCD
)患者的
血管阻塞
危机(VOC);而
辉瑞
的
voxelotor
(2023销售额3.28亿美元)是一种每日一次的口服疗法,通过增加血红蛋白对氧的亲和力来发挥治疗SCD的作用。但这些均为间接治疗药物。 新兴的基于基因工程(通过基因编辑或RNAi技术敲除靶基因)的SCD疗法已有药物获批,并有多个处于临床试验阶段。该方法通过自体造血干细胞和祖细胞(HSPCs)的清髓性移植,通过基因修饰破坏HBG1/2的阻遏物。 抛开干细胞疗法高昂的治疗费用不谈(两款基因编辑药物定价分别为157.5万美元与220万美元),其复杂性和临床实施可能会限制其可及性和影响,特别是在SCD负担最大的亚非拉国家。因此,安全、有效、全球可获得的HbF诱导药物仍然是一个重要的未满足的需求。
诺华
Science文章表明,与基因敲除
BCL11A
相比,基因敲除WIZ的细胞表现出相当的HbF诱导水平,并且WIZ降解诱导了比HU更多的HbF。表明通过WIZ敲除策略能够取得与
BCL11A
敲除相当的疗效。 而作为一种化学敲除策略,WIZ分子胶在口服生物利用度、系统性分布、可扩展改造、可逆性等方面具有优势。当然,其最大的优势便是作为小分子的成本与患者依从性,这能极大的拓展市场渗透率,有望解决全球未满足的临床需求。 那么,一旦WIZ分子胶完成了临床概念验证,相信其市场前景是巨大的。 最后再升华一下,既然广大的亚非拉国家深陷于SCD的水深火热,基于国内的一带一路战略,开发国有的低成本、自有知识产权的WIZ分子胶药物,拯救亚非拉人民,迫在眉睫! 分子胶的理性设计 此前的文章(分子胶的理性设计(3):Monte Rosa教你如何“调教”CRBN)介绍了Monte Rosa总结的分子胶理性设计四步走策略。挖掘CRBN既有底物便是首步策略。Monte Rosa发文总结了一些CRBN固有底物(红色为已开发靶点),WIZ赫然在列。表明CRBN与WIZ本来便存在一定的弱PPI,而WIZ分子胶则是稳定这一PPI(泊马度胺的HbF诱导活性可能便来自于其存在一定的WIZ降解活性)。 当然,新靶点分子胶的发现离不开基于大型CRBN配体库,针对适应症的表型筛选策略,monte Rosa如此,
诺华
也是如此(WIZ分子胶的发现便是基于筛选2814个CRBN偏向分子的库)。 至于目前全行业内如何去实现分子胶的理性设计呢? 最近迫于压力制作宣传材料,想来想去还是从分子胶入手。想要从专利的角度作为切入点,整合其他渠道信息,分析一下分子胶的研究进展与产业现状。所以最近公众号断更了好久,恰逢BMS-986470上临床,与
诺华
的Science文章见刊,就利用存货水一篇文章吧(其实是想通过专利角度预判一波,没想到行业进展速度比我快)。 嗯,做完这个发现自己两年前做的分子胶行业调研报告是真垃圾。 欢迎加我微信进人在药途读者交流群讨论。添加微信请主动备注姓名、公司/学校、职位和来意。 过往文章
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