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一年3笔重磅交易,慢病吞金兽杀疯了
2024-07-09
·
药渡
7月8日晚,
礼来
宣布以约32亿美元收购美国Biotech公司
Morphic
,这一价格较
Morphic
公司7月5日收盘价溢价79%。
Morphic
公司的核心管线
MORF-057
是一种口服小分子
α4β7
整合素抑制剂,目前正在进行三项二期临床研究,分别是两项
溃疡性结肠炎(UC)
临床和一项
克罗恩病(CD)
的临床。 市场分析,
礼来
旨在通过这项收购来巩固自身的
炎症性肠病(IBD)
产品矩阵布局,目前公司已有全球唯一一款靶向
IL-23
的UC治疗药物
Omvoh
,收购
Morphic
后进一步完善
IBD
领域的口服疗法布局。 这并不是
礼来
第一次出手囊获
IBD
相关管线。 2023年6月,
礼来
斥资约24亿美元收购
DICE Therapeutics
,该公司除了核心管线
IL-17
口服抑制剂DC-806之外,还有一款口服整合素α4β7小分子抑制剂,用于
炎症性肠病
,从这一点能够看出
礼来
对于口小分子服整合素抑制剂赛道的重视。 不止于
礼来
,各个MNC都用真金白银来布局
炎症性肠病(IBD)
赛道的机会,这显然是出大药的治疗领域。 2023年10月底,
罗氏
花费71亿美元完成对
Telavant
的收购,获得
Telavant
旗下
RVT-3101
在美国和日本的权益;
RVT-3101
是一种靶向样配体1A(
TL1A
)全人源单抗,通过抑制
TL1A
靶向
炎症
和
纤维化
途径来治疗
IBD
等疾病。 2023年4月,
默沙东
以约108亿美元收购
Prometheus Biosciences
其核心管线
PRA023
也是一款
TL1A
单抗,其首发适应症为
溃疡性结肠炎(UC)
,也属于
IBD
的一种。 入局的除了上述巨头,还有
艾伯维
、
赛诺菲
等MNC... 01 巨头为何扎堆
IBD
?
炎症性肠病(IBD)
是一种慢性复发性肠道炎性疾病,其可以分为
克罗恩病(CD)
和
溃疡性结肠炎(UC)
,这些疾病的特点是
持续炎症
,患者不仅会发生如
腹痛
、
腹泻
、便血等消化系统症状,而且还会发生肠外表现(累及骨关节、眼部、皮肤、肝胆等部位),严重影响患者生活质量。
IBD
具有不可治愈、终身复发性及可致残性等特点,曾被称为“不死的
癌症
”,患者需长期用药和定期复诊;例如,日本前首相安培晋三生前便患有
溃疡性结肠炎(UC)
,曾因疾病复发辞去日本首相一职。 正因为
IBD
这种“慢病、无法治愈、复发性强及需长期用药”的属性,使得其相关药物市场潜力异常庞大。 据流行病学数据显示,目前全球约有600~800万
IBD
患者,主要集中在欧美地区,其中欧洲
IBD
患者已超过300万,美国
IBD
患者超过200万;另外亦有数据推测,2025年中国的
炎症性肠病
患者将达到150万人。 目前,市场在全球约为180亿美元,预计到2030年全球将增长至约490亿美元。同时,
IBD
治疗市场高度集中,包括
阿达木单抗
在内的四种治疗产品占全球收入的75%。值得注意的是,针对
罗氏
早前花费71亿美元收购的
RVT-3101
,SVB证券分析师曾表示,其有望在美国获取近150亿美元的商业机会。 尽管随着靶向治疗的兴起和更多生物制剂的面市,
IBD
的治疗方式也在不断迭代,但目前现有疗法仍然存在较大的局限性和一些未满足临床需求。 目前,
5-氨基水杨酸(5-ASA)
用于治疗轻中度IBD,对5-ASA无效或病情进展患者可用糖皮质激素,如果针对后线中重度患者,可考虑用免疫制剂、生物制剂或手术。 针对现有生物制剂疗法的问题,核心是应答率。目前依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应,高达50%的患者随着时间的推移反应消失。 其次,是
IBD
患者的复发问题。80%的
IBD
患者会慢性复发,20-30%的
IBD
患者在多次复发后不得不进行切除部分肠道的手术治疗,这显著影响了患者预后。 市场正在期盼更好的药物,来解决当前
IBD
的治疗瓶颈。 02 小分子
α4β7
与
TL1
A抗体之争 全球
IBD
治疗赛道的研发靶点繁多,包括一众细胞因子(如
IL-23
、
IL-6
、IL-36等)、
TNF
、
JAK
家族(泛
JAK
、
TYK2
等)、整合素(α2β2、
α4β1
和
α4β7
等)、
PDE
、TNF样配体1A(TL1A)等等。 众多靶点中,BD交易最活跃、最被巨头看好的的两个方向便是围绕
TL1A
和整合素α4β7“做文章”。 机制上看,
TL1A
被巨头扎堆布局有迹可循,
TL1A
作为DR3蛋白的配体,两者结合后控制的
TL1A
/
DR3
信号通路可以诱导
炎症
因子的产生,从而促进
炎症
反应的发生;另外
TL1A
还可以激活
TH1
和TH17途径,这些途径与肠道
炎症
和纤维化的部位和严重程度有关。 以
罗氏
号称潜在Best in class的TL1A抗体RVT-3101的最新二期研究TUSCANY-2的设计为例,
中重度克罗恩病
患者接受每月一次的皮下注射,试验为期56周(前14周诱导期+42周的维持治疗期)。 TUSCANY-2研究结果显示:所有接受
RVT-3101
治疗的患者获得优异的临床缓解率(56周36% vs 14周29%)、内窥改善率(56周50% vs 14周36%)和内镜缓解率(56周21% vs 14周11%);另外在生物标志物阳性患者中,数据同样出色,临床缓解率(56周43% vs 14周33%)、内镜改善率(56周64% vs 14周47%)、内镜缓解率(56周36% vs 14周13%)。 从疗效数据看,
RVT-3101
不仅在中重度CD患者拥有较高的缓解率,同时这也是全球首个
IBD
适应症的长效临床数据,表明了
RVT-3101
能够对患者进行持久的缓解与改善。 在同时进行的另一项
溃疡性结肠炎(UC)
适应症临床研究,
RVT-3101
延续了同等良好的应答率和持续改善的疗效。在安全性方面,所有剂量
RVT-3101
耐受性均良好。 另一边,整合素α4β7这个靶点已被多款药物证明是可行的
IBD
研发策略,其中最负盛名的是
武田
的
维得利珠单抗
(在UC的头对头试验中击败了
阿达木单抗
)。
α4β1
和
α4β7
整合素与内皮细胞表面的黏附分子相互作用,诱导
炎症
细胞从血液循环迁移至胃肠道,是
IBD
患者
肠道慢性炎症
启动和持续的重要机制之一。
α4β7
抑制剂通过阻断这一层机制,抑制淋巴细胞转运已成为治疗
IBD
的重要途径。 目前,整合素
α4β7
相关上市药物以抗体为主,由于抗体的制造成本以及部分产品的不良反应,促使口服小分子
α4β7
抑制剂疗法成为市场热门的方向。 以
礼来
收购的
MORF-057
最新2a期数据显示,在
中重度溃疡性结肠炎
患者中,
MORF-057
在第12周RHI评分(组织学缓解指标用于预测复发率,一般评分越低越好)较基线显著降低6.4分(p=0.002),通过改良梅奥临床评分(mMCS)测定的临床缓解率为25.7%,同时治疗组耐受性良好且未观察到安全信号。 从12周的短效数据来看,
MORF-057
未展现出优于维多珠单抗的潜力,而口服小分子药物的优势并不需要胜过抗体药物,只需保证媲美的疗效和良好的安全性便能抢占相关药物市场;
Morphic
披露上述数据早在2023Q2,
礼来
应该看到了后续的长效优异数据才选择下注,同时
MORF-057
在全球小分子整合素α4β7药物研发上名列前茅。 由此可见,
TL1A
和整合素α4β7两个靶点相关
IBD
药物都拥有美好的未来,如以
IBD
为主适应症的
维得利珠单抗
在2023年销售高达54.14亿美元,保持了美国
IBD
第一的位置。 03 国内机会可存? 从全球范围内看,研发
TL1A
靶点的相关药物管线并不算多,其中
罗氏
RVT-3101
和
默沙东
PRA023
在临床进度上遥遥领先。 从国内来看,本身
IBD
过去就被视为欧美地区高发疾病,同时自免类药物向来在国内商业化便是个“难题”,这可能导致鲜有Biotech或者1国产药企研发相关靶点药物。
明济生物
FG-M701
是为数不多的国产
TL1A
药物,与
艾伯维
达成“1.5亿美金首付+15.6亿美元里程碑+销售分成”的授权协议,
FG-M701
与第一代TL1A抗体相比,其通过了独特的工程化改造以达到更高的疗效和更少的给药频率。
α4β7
整合素靶点在国内进入临床阶段前后的相关分子则更为罕见,反倒是整合素家族其他靶点
肿瘤
药物研发有所进展,如
Seagen
的αvβ6 ADC获批国内临床,
百洋医药
/
瑞迪奥
合作开发放射性药品
99mTc
-3PRGD2是以整合素为靶点的RDC药物。 目前,国内药物研发商针对
IBD
领域的药物主流开发策略主要还是围绕几个方向,大分子药物围绕细胞因子IL-23进行抗体开发,小分子药物则是围绕
JAK
家族下功夫,还有少数研发
S1P1
和
PDE4
口服药物。 (图源:药渡) 结语:
IBD
领域出大交易的传统和趋势仍将延续,热闹仍在海外,而国内相关的药物授权,可能需要等待新生代的Biotech选手跑出来,就跟
舶望
、
明济
又或是
圣因
那样。 点击下方“
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