暂停3款CD3双抗后，安进又斥资25亿美元重注，为什么？

2021-07-27
10亿美元分子
抗体并购免疫疗法财报细胞疗法
7月27日，安进宣布与生物技术公司Teneobio达成一项收购协议，收购总价高达25亿美元。
根据
协议
内容
，
安进将以
9
亿美元现金和
未来可能向
Teneobio
股东支付的额外
16
亿美元
里程碑付款来收购
所有流通股。
收购预计将于
2021
年下半年完成。
Teneobio官网介绍，该公司致力于“发现和开发双特异性及多特异性疗抗体，来针对包括癌症、自身免疫性疾病和传染病等多种疾病。”Teneobio还与GSK、强生、Kite、艾伯维等多家企业都开展了合作，双抗多抗之外还研发多款细胞因子以及CAR-T疗法，研发管线众多。
仅在双抗领域，Teneobio便建立起CD3双抗技术为主的研发矩阵，进入临床阶段的管线就包括BCMAxCD3双抗、CD19xCD3双抗和PSMAxCD3双抗，另有包括FOLR1xCD3双抗、5T4xCD3双抗等多条临床前研发管线。
年
6
月
，艾伯维率先行使选择权，收购了
子公司
TeneoOne
及其进展最快的用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的
BCMAxCD3
双抗
。
另外，根据协议，
此次收购结束前
将
把
双抗、
酶抑制剂以及
HBVxCD3
3
个项目分拆
给原股东。
虽被艾伯维抢了先，但安进的此次收购将把包括Teneobio专有的双特异性和多特异性抗体技术平台，基于NGS高通量筛选的抗体发现平台，和多条现有研发管线全部收入囊中。
安进研发执行副总裁David M. Reese表示，“收购Teneobio将加强我们研发治疗严重疾病Best-In-Class创新药物并将其推向市场的能力，尤其是我们针对广泛疾病靶点的多特异性和双特异性药物这一核心领域。”
双抗不仅是安进的核心领域，安进还算得上双抗药物的先驱者。早在2014 年，安进的双特异性抗体Blinatumomab便获FDA批准上市，成为全球第二款双特异性抗体药物（但第一款双抗药物Catumaxomab最终于2017年6月官宣退市）。
“巧合”的是，Blinatumomab双抗靶向CD3xCD19，安进重点推进的也是CD3双抗技术平台。
作为CD3双抗技术的先驱，安进为何需要通过收购来补强自己的核心领域呢？
01 CD3双抗先驱
双特异性抗体
( bispecificantibody
BsAb)
是一类具有两种不同抗原结合臂的抗体，由两个不同的轻链和重链组成，可同时结合两种不同的抗原。
1960年，美国科学家Nisonoff 及其合作者首次提出了双特异性抗体的概念。相比联合用药、两种或多种单抗联合应用，理论上双抗不仅可减少药物开发和临床试验成本，理想的双抗药物还将有更优的治疗效果和更小的副作用。
1975 年，Milstein等人才第一次使用融合的两种杂交瘤细胞生产出不对称结构的双特异性抗体。Kohler和Milstein还因杂交瘤荣获1984年诺贝尔生理学和医学奖。
此后，由于双特异性抗体相较传统单抗极大的药靶空间，也成为生物技术和制药公司解决靶点竞争的重要方向。但无奈受制于双抗分子在设计和生产上的挑战，直到2009年世界上第一款双特异性抗体药物Catumaxomab才在欧盟获得批准。
讽刺的是，全球首个实现商业化的双特异性抗体药物，也成了首个退市的双抗药物。Catumaxomab由Trion Pharma公司研发，靶向CD3和EpCAM用于治疗EpCAM阳性的恶性腹水EpCAM阳性的恶性腹水患者。由于价格昂贵和适应症的选择不当，Catumaxomab上市后沦为“一种昂贵的辅助用药”，最终于2014年停止于市场销售并于2017年6月宣布退市。
真正给双抗药物带来转机的正是安进。
安进于2012年收购了双抗关键技术BsTCEs（双特异性T细胞衔接器）的领导者Micromet，
基于后者的技术平台开发的双抗药物Blinatumomab成功使晚期急性淋巴细胞白血病患者的生存时间增加了一倍。
2020年安进甚至在一份报告指出，一些对反应良好的淋巴瘤患者在使用Blinatumomab 7年后仍然存活。
2014 年，Blinatumomab在美国获得批准，用于治疗成人和儿童复发或难治性前体B细胞急性淋巴白血病；2018年，其适应证拓宽至微小残留病（MRD）阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。2020年12月，Blinatumomab获NMPA批准用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。百济神州拥有Blinatumomab在国内的开发和商业化权力。
安进双抗产品的成功上市也开启了双抗研发的新局面。2014年 Nature Reviews Drug Discovery 期刊将双特异性抗体称为“下一代抗体”。数据显示，用于癌症和非癌症治疗的双抗药物在2014年之后迎来一个发展高峰。
2017 年，全球第三款双特异性抗体药物罗氏的Emicizumab在美国获得批准，成为血友病领域的首个双特异性抗体药物。Emicizumab是一款靶向凝血因子IXa和X的双特异性抗体，它的上市也首次丰富了CD3之外双抗的生物学机制。
2021年5月，全球第四款双特异性抗体药物强生的Amivantamab获FDA加速批准上市。Amivantamab靶向c-MET/HGFR、EGFR，适应证为铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。
至此不难看出，新一代双抗研发已经进入深水区，不仅要求更多的靶点生物学机制，还要求更为独特双抗设计。而这也正是“先驱者”安进亟待追赶的。
02 核心领域的困境
肿瘤免疫治疗无疑是近十年生物制药最为重要的领域，而其中以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抗体、CAR-T细胞治疗、双特异性抗体等各种研发方向交相。各家制药企业围绕各自的战略或选其一或全面布局。
而对安进而言，选择的正是重磅押注其“核心领域”的双抗药物。
2012年安进以11.6亿美收购Micromet的同时获得其BiTE技术平台。此后安进紧紧依托BiTE平台，并研发出半衰期延长的改进型BiTE平台。
此后的研发中，双抗逐渐成为安进投入最多的领域。
安进2020年财报公布的全部54项研发管线中，双抗药物项目占比最高。
产品线最为丰富“血液/肿瘤”相关产品共29项，其中仅双抗药物就占去11项。
全部双抗药物管线与安进炎症类相关产品线的数目相同（22项）。
研发大笔投入让安进走在了双抗药物研发上市的前列，但另一面的商业化却并不乐观。2014年Blinatumomab 的成功上市后，定价十分高昂，美国市场两个疗程要花费17.8万美元，销售平平。2020年财报显示Blinatumomab 全球销售额约3.79亿美元。
这样的销售成绩不要说与角逐PD-1/PD-L1的默沙东、BMS和罗氏相比，就算放在双抗药物中也并不出色。
而根据罗氏财报，比Blinatumomab 晚三年上市的Emicizumab，2020年销售额高达21.9亿瑞士法郎跻身全球TOP 100药物榜单。
不容乐观的还有安进双抗后续产品的研发情况。
2021年2月初，安进宣布暂时终止了3个双特异性抗体项目的临床研究，BCMAxCD3靶点的双抗药物AMG 701由于安全性问题临时暂停；CD33xCD3双抗AMG673临床暂停；EGFRvIIIxCD3双抗AMG596Phase1终止。
两个月后，辉瑞也宣布暂停其BCMAxCD3双特异性抗体的2期临床试验的患者招募，原因则是临床试验中发生3例外周神经损伤。外界猜测目前的CD3双抗在安全性上很可能还存在较大的问题和技术难关。
此外还有竞争。以安进进展较快的双抗药物AMG 701为例，其靶向的BCMAxCD3赛道虎视眈眈的玩家远远不止一个：成功研发上市全球第四款双特异性抗体药物强生拥有BCMAxCD3双抗JNJ-7957；新基则以6亿美元收购了瑞士EngMab公司中获得了BCMAxCD3双抗CC-93269；再生元拥有BCMAxCD3双抗REGN5458，2019年初赛诺菲则又以4.62亿美元获得了REGN5458包括在内的选择权。
此次收购或许正是安进苦苦思索如何破局后的“答案”。
根据Teneobio官网信息，“基于我们独有的技术平台和新一代测序 (NGS)的高通量筛选的抗体发现平台可以比传统方法更快地发现100倍以上的抗体，能够在项目启动几个月内创建数千种候选多特异性抗体。”
而这能否帮助重注双抗的安进走出困局，还需拭目以待。
机构
适应症
靶点
药物
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