全球新药进展早知道 07-06

2023-07-06

突破性疗法上市批准基因疗法临床结果

药物研发进展

1.华东医药利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应症获批上市

7月4日，华东医药股份有限公司全资子公司杭州中美华东制药有限公司收到药监局（NMPA）核准签发的的《药品注册证书》，由中美华东申报的利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应症的上市许可申请获得批准，商品名为利鲁平，规格为：3ml:18mg（预填充注射笔）;3ml:18mg（笔芯）。利拉鲁肽为人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，与人GLP-1具有97%的序列同源性，被获批用于改善成年人2型糖尿病（T2DM）的血糖控制及肥胖或体重超重患者的治疗。目前，国内尚无针对利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应症上市，华东医药为国内首家提交利拉鲁肽生物类似药两个适应症（糖尿病适应症、肥胖或超重适应症）注册申请并成功获批的企业。除本次肥胖或超重适应症获得批准以外，公司利拉鲁肽注射液的糖尿病适应症已于2023年3月获批上市，截至目前，公司在利拉鲁肽注射液项目（含糖尿病适应症、肥胖或超重适应症）的研发投入约为32,192万元。此次利鲁平®拔得头筹率先获批上市，有助于华东医药在减重赛道保持先发市场优势。加之老牌药企华东医药在医药商业领域多年积累的强大渠道优势，利鲁平®马力十足放量可期，有望成为华东医药重要的造血细胞，在公司的增长轨道上增添动能。

2.海思科公布两款1类新药倍长平HSK7653和思美宁HSK16149最新临床数据

7月4日，海思科宣布其两款在研1类创新药最新研究成果在第83届美国糖尿病协会（ADA）年会上亮相，分别是双周超长效DPP4抑制剂“倍长平HSK7653”口服制剂，及治疗糖尿病周围神经痛（DPNP）的“思美宁 HSK16149”胶囊。两个创新药分别就3期注册临床研究数据进行了口头发言，研究均显示两个产品的疗效和安全性良好。HSK-7653是双周一次的超长效DPP4抑制剂。本次ADA年会上公布的是与安慰剂的对照试验结果，这是一项研究HSK7653片单药治疗T2DM患者的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究。该研究结果显示，三个组别基线特征（年龄、性别、民族、体重、BMI、HbA1c结果）均相当，HSK7653 25mg组受试者的平均糖尿病病程时长长于HSK7653 10mg组和安慰剂组。用药24周后，HSK7653 10mg和25mg组的HbA1c降幅显著优于安慰剂。相较安慰剂，接受HSK7653药物治疗24周可使更多的受试者HbA1c控制在<7.0%或<6.5%，HSK7653药物组因血糖控制不佳接受挽救治疗或因高血糖退出研究的受试者更少。HSK16149是一款拟用于治疗糖尿病周围神经痛（DPNP）的创新疗法。此次该产品公布的是一项治疗中国DPNP患者的随机、双盲、安慰剂和普瑞巴林对照的2/3期研究。主要研究结果显示，在第一阶段，HSK16149 40mg/天和HSK16149 80mg/天与安慰剂相比在第5周时平均每日疼痛评分（ADPS）相对基线的变化存在显著差异，IDMC根据这一结果推荐第2阶段剂量为40mg/天和80mg/天。在第二阶段，HSK16149 40mg/天和HSK16149 80mg/天与安慰剂相比，在第13周时ADPS相对基线的变化存在显著差异，而且从趋势图可以看出，从第1周开始HSK16149的下降幅度已经大于安慰剂，在第2周时已有显著差异。这表示在第1周就已经表现出疼痛的缓解，并且疼痛缓解一直持续到第13周。次要研究结果显示，HSK16149能够显著改善DPNP患者睡眠质量，显著提高患者健康状态。

3.治疗“石头人症”，FDA咨询委员会投票支持新药批准

近日，益普生（Ipsen）宣布美国FDA的内分泌和代谢药物咨询委员会（EMDAC）投票赞成将其在研药物palovarotene作为一种超罕见疾病——进行性肌肉骨化症（FOP）的有效治疗方法。如果获得批准，palovarotene将成为FDA批准的首个治疗FOP的药物。进行性肌肉骨化症的一个俗称是“石头人症”，意指随着疾病的发展，人会像石头一样无法活动。这一罕见病的主要症状是人体中原本柔软、有弹性的肌肉和结缔组织会在轻微受伤后就出现炎症，并且会变成骨骼，将原本可以自由活动的关节锁死在一个位置上。肘关节、膝关节的锁死会让患者手臂和腿永远固定在一个角度，颚骨关节的融合会影响他们进食和说话的能力，而胸腔肋骨周围组织的骨化会导致他们呼吸困难。对于这种罕见病患者来说，即便受到最精细的保护，骨化仍然会不断发生，最终他们的身体里会长出第二套骨骼。如果没有疾病改善治疗，目前的管理仅限于姑息治疗，最终，FOP患者的中位预期寿命将因呼吸问题和心肺功能衰竭缩短到56岁。Palovarotene是一种口服的在研、选择性视黄酸受体γ（RARγ）激动剂。视黄酸受体γ是视黄素信号通路中骨骼发育和异位骨的重要调节因子。Palovarotene旨在介导视黄素信号传导途径中的受体、生长因子和蛋白质之间的相互作用，以减少新的异常骨骼的形成。这一NDA是基于名为MOVE的3期临床试验结果，试验数据显示，与未经治疗组患者（n=98）相比，palovarotene组患者（n=97）的异位骨化（heterotopic ossification）比率下降了62%。此前，该药曾获美国FDA的罕见儿科疾病认定与突破性疗法认定。目前palovarotene已获加拿大批准上市，并于2022年6月向欧盟EMA提出上市许可申请（MAA）。

4.武田创新酶替代疗法TAK-755 3期结果积极，安全性良好

近日，武田（Takeda）公布了一项全球关键性3期随机对照、开放标签的交叉临床试验的积极中期结果，该试验旨在评估TAK-755（重组ADAMTS13蛋白）替代疗法作为先天性血栓性血小板减少性紫癜（cTTP）的预防性治疗的安全性和有效性，以及TAK-755的药代动力学（PK）特征。此外，该公司还公布了3b期延续性研究中关于TAK-755预防性治疗的长期数据。cTTP是一种罕见的慢性凝血疾病，发病原因是由于ADAMTS13酶的缺失，导致血管性血友病因子（VWF）多聚体在血液中积累。这些VWF多聚体的积累导致血小板的聚集和粘连，造成小血管中异常凝血，并出现溶血性贫血和血小板减少症。急性TTP如果没有接受治疗，患者死亡率超过90%。TAK-755是首款处于临床开发阶段的重组ADAMTS13蛋白，可以替代缺失或功能失常的ADAMTS13酶。它已经获得美国FDA的快速通道资格和孤儿药资格，并在今年5月获得了FDA的优先审评资格，用于预防和治疗cTTP。在这项关键性临床试验中，没有患者在接受TAK-755预防性治疗期间发生急性TTP事件。与基于血浆的疗法相比，TAK-755还将血小板减少症的发生率降低了60%。血小板减少症是疾病活动的一个重要标志，也是最经常观察到的TTP表现。此外，TAK-755表现出了良好的安全性和耐受性，与基于血浆的疗法相比，具有潜在的安全性优势。在36名12岁及以上的CTTP患者中，研究人员评估了单次输注后（0-168小时）TAK-755的PK特性，并与基于血浆的疗法进行了比较。与接受基于血浆的疗法的患者相比，接受TAK-755治疗的患者的ADAMTS13蛋白的活性水平增加了5倍（TAK-755的Cmax活性为100%，基于血浆的疗法为19%），并且变异性更低（变异系数[CV]分别为23.8%和56%）。

5.诺和诺德启动CagriSema中国减肥III期研究

7月5日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，诺和诺德登记了一项关于双重作用机制复方CagriSema对比司美格鲁肽单药每周一次治疗中国超重或肥胖患者的III期临床试验（CTR20232030）。CagriSema复方制剂包含两种成分，分别是长效amylin（胰淀素）类似物Cagrilintide和长效GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂司美格鲁肽。Amylin是另一种与饥饿和饱腹感相关的激素。该试验预计将入组300人，旨在评估皮下注射CagriSema（2.4 mg/2.4mg）对比安慰剂或司美格鲁肽每周皮下注射一次的安全性和有效性。此前，CagriSema治疗2型糖尿病的II期研究获得积极结果。使用CagriSema治疗后，受试者平均HbA1c较基线降低-2.18%，89%达到HbA1c目标，降糖效果优于司美格鲁肽单药。除了显著降低2型糖尿病患者血糖外，使用CagriSema治疗后，患者平均体重减轻了15.6%，超过一半的患者体重减轻≥15%，减重效果也优于司美格鲁肽单药治疗。早在今年初，诺和诺德在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项4000人规模的III期REDEFINE 3研究（NCT05669755），旨在探究CagriSema注射液对于肥胖合并心血管疾病患者的心血管事件的影响，例如心脏病发作和中风。

6.一线治疗Ph+ALL！亚盛医药奥雷巴替尼获批开展注册性III期临床

7月5日，亚盛医药宣布，其核心品种奥雷巴替尼（商品名：耐立克）获得国家药品监督管理局药品审评中心的临床试验许可，将开展联合化疗对比伊马替尼联合化疗治疗新诊断费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)患者的关键注册性III期临床研究，这意味着耐立克有望成为国内首个用于一线治疗Ph+ALL的TKI药物。Ph+ALL在成人ALL患者中，约占20%-30%，具有复发率高、无病生存期短、预后差等特点。在小分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(TKI)问世之前，经化疗达完全缓解(CR)后行异体造血干细胞移植(allo-HSCT)被认为是Ph+ALL患者的一线治疗方法，但移植前复发和缺乏移植机会的患者约占总体70%以上，5年总生存期(OS)不到30%。TKI的应用显著改变了Ph+ALL的治疗前景，但一代以及二代TKI治疗存在一定局限性，复发率较高以及远期生存率依然不够满意，3-5年OS约50%左右，主要与其较低的完全分子学缓解率(CMR)和T315I激酶结构域突变有关，因此Ph+ALL的治疗尚有相当大的提升空间。目前国内尚没有TKI被批准用于一线治疗Ph+ALL患者。耐立克是亚盛医药原创1类新药，为口服第三代TKI，是中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。耐立克在中国的商业化推广由亚盛医药和信达生物共同负责。其治疗任何TKI耐药、并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病(CML)慢性期(-CP)或加速期(-AP)成年患者的适应症已于2021年11月获国家药品监督管理局药品审评中心批准上市。此前，该药物已获《CSCO恶性血液病诊疗指南》推荐，用于治疗Ph+ALL患者。

7.和誉医药新一代EGFR Exon20ins抑制剂在美国获批临床

7月5日，和誉医药发布新闻稿称，其研发的新一代EGFR Exon20ins抑制剂ABSK112临床试验获得美国FDA临床研究许可，即将开展针对非小细胞肺癌（NSCLC）的国际首次人体1期临床试验。肺癌是全球常见的一种癌症，且死亡率高居首位。NSCLC在所有肺癌中占比最高（约85%）。靶向治疗是EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的首选方案，而EGFR exon20ins作为EGFR突变罕见靶点，传统1~3代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗效果都不甚理想。目前针对该靶点的一线治疗仍以化疗为主，尚缺乏有效的靶向治疗药物。ABSK112是一款具有良好活性、选择性和入脑特性的二代EGFR Exon20ins口服抑制剂。在临床前研究中，ABSK112展现出较优的入脑特性、针对野生型EGFR的良好选择性、以及广泛的Exon20ins突变覆盖谱，并在多种EGFR Exon20ins突变的小鼠肿瘤模型中表现出较好的体内药效，具备在临床上获得更好安全窗和药效并成为新一代EGFR Exon20ins抑制剂的潜力。根据和誉医药新闻稿，此次其获得FDA批准开展的是一项首次人体（FIH）、多中心、非随机、开放性、1期试验。此项研究将首先在NSCLC患者中进行ABSK112的剂量递增研究，旨在评价研究药物的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步抗肿瘤活性。

8.加科思KRAS G12C抑制剂获批胰腺癌适应症关键临床研究

7月4日，加科思宣布其研发的KRAS G12C抑制剂格来雷塞（JAB-21822）在中国获批开展胰腺癌关键临床研究。据悉，此次在中国获批的关键临床研究旨在评估格来雷塞单药用于KRAS G12C突变的二线或以上胰腺癌患者的疗效及安全性，是一项多中心、单臂、开放研究。该研究的最终结果将用于胰腺癌适应症的上市申请。KRAS是人类癌症中常出现突变的致癌基因之一，它的突变不仅能直接促进肿瘤细胞的增殖和生存，还能够对肿瘤微环境产生影响。KRAS基因突变有不同的亚型，其中KRAS G12C占所有KRAS突变的44%。研究显示，KRAS基因突变存在于多种肿瘤中，其中G12C突变主要存在于肺癌、结直肠癌和胰腺癌，因此KRAS G12C抑制剂有望成为这类肿瘤患者的有效治疗手段。格来雷塞是加科思研发的KRAS G12C抑制剂。公开资料显示，作为一种KRAS p. G12C共价抑制剂，格来雷塞可以将KRAS p. G12C锁定在非活化状态，阻断KRAS向下游的信号转导，从而发挥抗肿瘤作用。加科思目前已在中国、美国及欧洲多国启动格来雷塞多项针对晚期实体瘤患者的1/2期临床试验，包括针对中国非小细胞肺癌患者的关键性临床试验、作为一线疗法单药治疗STK11共突变非小细胞肺癌，以及与SHP2抑制剂JAB-3312、抗PD-1单克隆抗体及EGFR靶向药西妥昔单抗联合用药。加科思首席医学官王宜博士是消化道肿瘤专家，她表示：“胰腺癌是继非小细胞肺癌之后，格来雷塞获批的第二项关键临床研究。我们将与研究者密切合作，共同推进临床试验，争取早日为患者带来更多治疗选择。”

行业资讯

艾伯维退回加科思SHP2抑制剂全球权利

7月4日，加科思发布公告称，艾伯维基于资产组合与战略决策原因就双方的许可及合作协议发出终止通知，该协议涉及加科思根据该协议向AbbVie许可的SHP2抑制剂的全球开发及商业化。于该协议终止后，加科思将重新获得之前授予AbbVie的该等SHP2抑制剂的全球权利，包括在全球范围内与SHP2抑制剂相关的所有开发、商业化、生产、监管活动的决策权。加科思亦将拥有该等SHP2抑制剂在全球范围内的销售预订权。双方将合作在180天内有序交接该协议项下的责任。在交接期间，AbbVie将继续报销预先批准的开发计划下的所有费用。SHP2，也称为PTPN11，是一种磷酸酶，能够对底物蛋白去磷酸化，是调控细胞功能的重要分子。在RTK通路中，SHP2位于RAS上游，介导肿瘤增殖; 同时SHP2位于免疫检查点PD-1的下游，抑制T细胞抗肿瘤作用;还处在CSF-1R下游，促进肿瘤相关巨噬细胞功能。因此，靶向SHP2可起到多重抗肿瘤作用。加科思的JAB-3312和JAB-3068作为高选择性SHP2磷酸酶变构抑制剂，可以阻断RTK/RAS/MAPK信号通路，抑制RTK驱动或KRAS、BRAF Class 3、NF1功能缺失突变的肿瘤细胞的生长和增殖;同时JAB-3312和JAB-3068可以阻断PD-1抑制信号，增强CD8+T细胞杀伤功能，并通过抑制肿瘤相关巨噬细胞功能来解除肿瘤微环境中的免疫抑制，从而发挥抗肿瘤作用。

机构