Pemetrexed Disodium Hydrate

关键词：RAS、分子胶、降解剂 RAS蛋白是小型 GTP 酶，作为分子开关调控细胞增殖、生存与迁移。 突变（尤其是在 KRAS、NRAS、HRAS的 12、13、61 位密码子）导致 RAS持续处于 GTP 结合的活化状态，驱动肿瘤发生，其中 KRAS 是最常见的突变亚型，在胰腺癌、结直肠癌、NSCLC中高频突变。 长期以来，RAS 蛋白因其表面平滑、缺乏深结合口袋而被认为难以靶向，指导近些年获得了突破。 近期，南方科技大学等在 Molecular Cancer 上回顾了 RAS 靶向治疗从“不可成药”到临床突破的演变，重点聚焦于 KRAS 抑制剂的化学演化、作用机制、临床进展以及未来发展方向。 一、KRAS 抑制剂的化学演化 1.1 共价抑制剂 起点（2013 年）： Shokat 团队利用 Cys 拘束技术筛选得到Compound 12，可共价结合 KRAS G12C 的开关 II 口袋，但无成药性，成为后续优化的基础（核心结构：保留可与 G12C 共价结合的丙烯酰胺基团）。 早期优化（2014 年）： Araxes 基于 Compound 12 调整丙烯酰胺与 Cys12 的距离，开发出ARS-853，细胞水平 IC50 为 2μmol/L，但药代动力学与体内活性差。 关键进展（2015 年）： Araxes 进一步优化得到ARS-1620，首获 KRAS 抑制剂体内活性，其核心结构成为后续 KRAS G12C 抑制剂设计的模板（结构专利：WO2015054572）。 临床突破（2021 年）： 安进基于 ARS-1620 结构，在喹唑啉 N1 位引入新侧链，开发出AMG 510（索托拉西布） ，成为首个获 FDA 批准的 KRASG12C 抑制剂。 后续，索托拉西布的成功快速推动一系列快跟药，如garsorasib、glecirasib、fulzerasib、MK-1084，均通过喹唑啉区域的不同结构取代实现优化。 环化结构创新： 阿斯利康将 ARS-1620 的喹唑啉与哌嗪环化，开发出AZD4625，提升了分子结合构象稳定性、生物利用度并降低肝外清除； 进一步优化得到AZD4747，可穿透血脑屏障（BBB），用于中枢神经系统肿瘤。 此外，Mirati 公司以 ARS-1620 的芳香双环为基础，将丙烯酰胺弹头替换为哌嗪结构（与 Asp12 形成盐桥），开发出MRTX1133，是首个获临床活性的 KRAS G12D 抑制剂（Kd=3.5μmol/L），标志结合机制从 “共价锚定” 向 “非共价相互作用” 转变。 1.2 非共价抑制剂：靶向新口袋 筛选策略： 范德堡大学 Fesik 团队与勃林格殷格翰（BI）合作，采用 NMR 片段筛选，发现 KRAS 的开关 I/II 口袋（与共价抑制剂结合的开关 II 口袋不同），为非共价结合提供新位点。 片段优化策略： 先通过突变 KRAS G12V 的 S39 为 C39 并结合共价工具片段，占据开关 I/II 口袋，再筛选结合开关 II 口袋的片段，提升筛选特异性。 关键分子进展 （1）BI-2865：将前体的哌嗪优化为吡咯烷，增强与 H95 区域结合。 （2）BI-2493：将手性中心优化为螺环结构，增强与 D69 区域结合。 （3）BI-3706674：融合 BI-2865 与 BI-2493 的优化片段，向 G12 区域延伸，成为泛 KRAS 抑制剂临床候选物（结构未完全公开）。 1.3 RAS(on）抑制剂（CypA 依赖性分子胶） 创新策略： Revolution Medicines（RMC）开发了 “三元复合物抑制剂” 平台，利用分子胶结合 Cyclophilin A（CypA，分子伴侣蛋白） ，重塑其表面拓扑结构，再通过 CypA 与活性态 RAS 的电荷互补性，实现对 RAS (ON) 态的靶向结合，阻断下游效应因子结合。 关键分子： （1）RMC-4998：引入构象受限的螺环连接子与弹头，提升成药性。 （2）RMC-6291：将 L 片段的芳香环替换为吗啉，进入临床阶段。 （3）RMC-9805：融合 RMC-4998 的螺环与 RMC-6291 的吗啉，用氮丙啶弹头靶向 KRAS G12D (ON) 态。 （4）泛 RAS 扩展：基于 RMC-9805 优化得到RMC-6236（多靶点 RAS (ON) 抑制剂，靶向 KRAS 突变体及 NRAS、HRAS）、RMC-7977，并开发出针对 G12V（RMC-5127）、Q61H（RMC-0708）、G13C（RMC-8839）的特异性抑制剂。 1.3 RAS蛋白降解剂 关键分子： （1）早期尝试（2019 年）： Gray 团队开发XY-4-88（CRBN 配体 + KRASG12C 抑制剂），仅降解过表达 GFP-KRASG12C，无法降解内源性蛋白。 （2）首个体内降解剂（2020 年）： Crews 团队开发LC-2（VHL 配体 + MRTX849），DC50 达亚微摩尔级，可有效降解多种 G12C 突变细胞系的内源性 KRASG12C。 （3）后续分子： YF135、KP-14（均用 VHL 配体，DC50 为微摩尔级）；YN14（AMG 510 苯酚基团连接 VHL 配体，DC50 达纳摩尔级，验证取代位点对活性的重要性）。 （4）泛 KRAS 降解剂： Ciulli 团队开发ACBI3（BI-2865+VHL 配体），在 GP2d 细胞中 DC50 为3.9nmol/L，可抑制异种移植瘤生长。 二、RAS 抑制剂临床进展 2.3 耐药机制与联合治疗策略 主要耐药机制： 单药治疗耐药多源于MAPK 通路再激活，如上游 RTK（EGFR）激活、下游 MEK 突变、KRAS G12C 二次突变等。 由此开发了多种联合治疗策略： （1）化疗联合 索托拉西布 + 铂类双联化疗：CodeBreak 101 I b 期，局部晚期 NSCLC ORR 65% ，转移性 NSCLC ORR 42% 。 索托拉西布 + 卡铂 / 培美曲塞：SCARLET II 期，化疗初治非鳞 NSCLC ORR 88.9% 、mPFS 6.6 个月 、OS 20.6 个月 。 （2）靶向联合 KRAS+EGFR：索托拉西布 + 帕尼单抗（CRC ORR 26.4% ，2025 年 FDA 批准）；阿达格拉西布 + 西妥昔单抗（CRC ORR 46% ，2024 年 FDA 批准）。 KRAS+SHP2：Glecirasib+JAB-3312（NSCLC ORR 64.7% ）；JDQ443+TNO155（早期临床显优势） （3）免疫联合 阿达格拉西布 + 帕博利珠单抗：高 PD-L1 NSCLC ORR 63% ，12 个月 PFS 率 60.8% 。 MK-1084 + 帕博利珠单抗：KRASG12C 实体瘤 ORR 71% ；olomorasib + 帕博利珠单抗：NSCLC ORR 63% 。 三、未来的方向与挑战 未来针对 RAS 治疗，一方面在探索新的药物模式，另一方面在拓展靶点范围，然而也面临一系列挑战： （1）新兴药物形式，如： 环肽抑制剂：如 LUNA18； RNA干扰、疫苗、细胞治疗等以靶向突变 RAS 抗原，激活免疫应答； 工程化结合蛋白、单抗、TCR，靶向突变 RAS 蛋白或肽段。 （2）靶点拓展 从 G12C 扩展到 G12D、G12V、G13D、Q61H； 从 KRAS 扩展到 NRAS、HRAS； 从突变型到野生型。 （3）关键挑战  MAPK 通路再激活的耐药机制、PROTACs 的药物递送问题、联合治疗的毒性管理问题、以及生物标志物筛选与患者分层等。 未来发展趋势已向多突变、多机制、多药物形式并行发展，联合多种治疗已成为主流，免疫治疗与 RAS 靶向结合潜力巨大。 一些亟待解决的问题，如非 G12C 突变患者的治疗选择、pan-KRAS 与 pan-RAS 策略的临床优势、KRAS 抑制剂能否成为像化疗/免疫治疗一样的基础疗法等。 参考文献： DOI: 10.1186/s12943-025-02364-0 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

HB0025注射液为一款抗PD-L1/VEGF双特异性抗体，能高特异性地靶向PD-L1和VEGF这两个靶点。阻断PD-L1可解除PD-1/PD-L1通路介导的免疫抑制作用、活化细胞毒T淋巴细胞，从而抑制肿瘤生长；阻断VEGF可抑制血管内皮细胞增殖和新生血管的形成，抑制肿瘤生长。临床前研究表明，HB0025对上述两条信号通路的阻断具有协同作用，其疗效显著优于单药及两单药的联合用药。目前HB0025已进入多个临床II期研究，并在不同瘤种中观测到积极信号，包括不同肿瘤类型患者的完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。温馨提示：以下数据仅供参考，与本临床试验招募无关！2025年6月，在美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2025）上，研究人员公布了HB0025联合紫杉醇和卡铂用于一线治疗局部晚期、复发或转移性子宫内膜癌的II期疗效与安全性研究结果。截至2024年12月25日，共纳入39例患者，中位年龄为59岁。中位随访时间为3.3个月（范围：0.6-6.9个月）。31例患者至少进行了一次基线后肿瘤评估。试验结果显示：客观缓解率（ORR）为83.9%，疾病控制率（DCR）为100%。在pMMR人群中，ORR高达85.4%。此外，中位缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）尚未达到。在安全性方面，18例患者（46.2%）发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的≥3级TRAEs（≥10%）包括中性粒细胞减少（30.8%）、白细胞减少（15.4%）和血小板减少（10.3%）。任何级别的免疫相关不良事件（irAEs）仅发生在2例患者中（5.1%）。治疗相关的严重不良事件（SAEs）发生率为5.1%（2/39例患者）。未发生因治疗相关不良事件（TRAE）导致治疗中断或死亡的情况。7例患者（17.9%）出现任意级别的出血事件，均为1级轻度出血。总的来说，HB0025联合化疗展现出良好的抗肿瘤疗效及安全性。无论MMR状态如何，HB0025联合紫杉醇和卡铂的客观缓解率较组织学报告数据有显著提升。研究药物：HB0025注射液联合化疗（Ib/II期）登记号：CTR20232184试验类型：单臂试验适应症：晚期实体瘤（一线及以上）申办方：上海华奥泰生物药业股份有限公司、华博生物医药技术（上海）有限公司用药周期HB0025注射液的规格：100mg(4mL)/瓶；用法用量：给药途径：静脉输注。剂量：6mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg，每3周一次，使用生理盐水将HB0025稀释至相应的剂量浓度。用药时程：直至出现不可耐受毒性、疾病进展、受试者失访或死亡、受试者撤回知情同意、受试者接受其他抗肿瘤治疗或者治疗满18个周期或研究提前结束（以先发生者为准）。注射用培美曲塞二钠的规格：0.2g/瓶；用法用量：给药途径：静脉输注， 剂量：500mg/m^2。每3周给药一次。用法：按照临床操作常规进行配制。用药时程：最多用药6个周期，每3周为一个治疗周期。卡铂注射液的规格：10ml：0.1g/支；用法用量：给药途径：静脉输注 剂量：AUC 5mg/ml/min, 采用Calvert公式计算，最高不超过750 mg。每3周给药一次。用法：按照临床操作常规进行配制。用药时程：最多用药6个周期，每3周为一个治疗周期。紫杉醇注射液的规格：5ml: 30mg/瓶；用法用量：给药途径：静脉输注。给药剂量：175mg/m^2，每3周给药一次。用法：按照临床操作常规进行配制。用药时程：最多用药6个周期，每3周为一个治疗周期。入选标准1、男性或女性，年龄18~75岁（含18岁和75岁）。2、能充分理解并自愿签署知情同意书，愿意且能够遵守临床研究和后续访视流程。3、剂量递增阶段：(1) NSCLC（同时满足以下条件）：a. 经过组织学或细胞学确诊的非小细胞肺癌（NSCLC）；b. 不适合手术切除，复发、转移、局部晚期；c. 对表皮生长因子受体(EGFR)、间变淋巴瘤激酶(ALK)易位的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物敏感性突变的患者，在经过TKI药物靶向药物的标准治疗后出现了疾病进展，或不耐受TKI药物靶向药物的标准治疗；d. 没有已知的ROS原癌基因1(ROS1) 、神经源性酪氨酸受体激酶 (NTRK)、原癌基因B-raf (BRAF)、RET突变或其他致癌驱动基因的突变，针对上述基因突变有已经批准上市的治疗药物(针对基因组改变有可治疗药物)。(2) EC（同时满足以下条件）：a. 经组织学或细胞学确诊的子宫内膜癌，其病理类型包括但不限于子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、未分化癌、去分化癌、混合癌、癌肉瘤；b. 不适合手术切除，复发、转移、局部晚期；c. 既往未接受过系统抗肿瘤治疗（不包括辅助治疗和新辅助治疗）。4、剂量扩展阶段：a. 经过组织学或细胞学确诊的非鳞状非小细胞肺癌（Nonsq-NSCLC）或鳞状非小细胞肺癌（Sq-NSCLC）（对于中央型鳞癌，依据出血风险和受试者获益风险比，由研究者与申办方共同决定是否入组）；b. 不适合手术切除，复发、转移、局部晚期；c. 表皮生长因子受体(EGFR)、间变淋巴瘤激酶(ALK)易位的TKI药物敏感性突变阴性；d. 没有已知的ROS原癌基因1(ROS1)、神经源性酪氨酸受体激酶 (NTRK)、原癌基因B-raf (BRAF)、RET突变或其他致癌驱动基因的突变，针对上述基因突变有已经批准上市的治疗药物(针对基因组改变有可治疗药物)；e. 既往未接受过系统抗肿瘤治疗（对于既往针对非转移性疾病并以治愈为目的接受过辅助/新辅助治疗的受试者，若疾病进展发生在最后一次治疗结束之后＜6个月，则该治疗方案视为1种系统性治疗，不允许入组）。(2) EC（同时满足以下条件）：a. 经组织学或细胞学确诊的子宫内膜癌，其病理类型包括但不限于子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、未分化癌、去分化癌、混合癌、癌肉瘤；c. 既往未接受过系统抗肿瘤治疗（对于既往针对非转移性疾病并以治愈为目的接受过辅助/新辅助治疗的受试者，若疾病进展发生在最后一次治疗结束之后＜6个月，则该治疗方案视为1种系统性治疗，不允许入组）。5、HB0025首次给药前4周内未接受过放疗、靶向治疗、内分泌治疗、或免疫治疗等抗肿瘤治疗或其他临床试验药物者（小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；全身或局部姑息性放疗完成至少4周（在基线的肿瘤评估中，划定的靶病灶若不在局部的放疗区域可除外）；首次使用研究药物前2周内未系统使用（连续2周）有抗肿瘤适应症的中药。6、至少存在1个可测量的肿瘤病灶（按照RECIST 1.1标准）；注：既往接受过局部治疗（例如，射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、局部放疗等）的病灶，除非有明确进展，否则不作为可测量病灶。7、ECOG为0或1分。8、预计生存期不少于12周。9、必需满足下列实验室指标：a) 绝对嗜中性粒细胞计数≥2.0×10^9/L；b) 血小板计数≥75×10^9/L；c) 血红蛋白≥90g/L；注：以上三条要求采血前两周内未接受过任何血液成分及细胞生长因子支持治疗。d) 肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式）；e) 总胆红素≤1.5×ULN；f) 血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN；若研究者判断由于肿瘤肝转移导致其升高时，ALT和AST≤5×ULN；g) 凝血酶原时间（PT）≤1.2×ULN，部分促凝血酶原激酶时间（APTT）≤1.2×ULN；h) 尿试纸检测结果显示尿蛋白<1+；若尿蛋白≥1+，需满足24小时尿蛋白含量<1g。10、既往治疗的毒性已恢复至1级（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）。11、育龄女性和男性必须同意在签署知情同意书后，同意在研究期间及HB0025末次给药后3个月内采取有效的避孕措施，育龄期的女性受试者在筛选期的妊娠试验结果必须为阴性。排除标准1、出现中枢神经系统症状的脑转移；对于无症状脑转移受试者：接受相关治疗后影像学和神经学检查均处于稳定状态4周以上，若无影像学评估在糖皮质激素治疗下神经学检查处于稳定状态4周以上者，至少2周治疗剂量均≤10mg/天强的松或等剂量其它激素者，可以入组。2、活动性自身免疫性疾病，或者筛选前2年内需要全身治疗的自身免疫疾病病史者包括甲状腺功能减退、Graves眼病、桥本氏甲状腺炎或I型糖尿病等，但幼时哮喘或筛选前2年内未发作的过敏性哮喘可除外。3、筛选前2周内接受>10mg/天强的松或等剂量的全身用糖皮质激素或其他免疫抑制剂。用以预防（如造影剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（如接触过敏原引起的迟发性超敏反应）的局部、眼内、关节内、鼻内或吸入性激素给药者允许入组。4、存在以下任何一种感染：a) 筛选前2周内活动性感染，需要接受抗生素治疗>7天；b) 活动性肺结核（根据病史判断）；c) HIV抗体阳性者；d) 活动性乙肝或丙肝。无症状乙肝病毒携带者（HBV DNA滴度<1000 cps/mL或200 IU/mL）或者临床已治愈的丙肝（ HCV RNA检测阴性）受试者允许入组；e)筛选期间qRT-PCR或者抗原检测结果呈阳性的新冠病毒感染者。5、既往接受过免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗血管治疗，如抗PD-(L)1抗体联合抗VEGF、VEGFR抗体或有抗血管作用的TKI类药物如安罗替尼治疗等。6、严重过敏史，既往发生过3-4级免疫相关不良事件（irAE）或导致停止治疗者（激素替代治疗可控制的3级内分泌异常除外）；接受其它单克隆抗体治疗时发生过3-4级过敏反应，或已知对蛋白质药物或重组蛋白、HB0025药物组分和化疗药物组成成分过敏者。7、即使给予规范治疗仍然未受控制的动脉高血压（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）。8、患有以下严重的合并症：a) 筛选前6个月内有动脉血栓或深静脉血栓史者，或入组前2个月内具有出血倾向证据或病史的受试者，无论严重程度如何；b) 既往或目前患有持续的出血性疾病或凝血功能障碍性疾病；c) 既往存在心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。筛选前6个月内存在具有临床意义（如活动性）的心脑血管疾病，包括但不限于需住院治疗的不稳定性心绞痛、 心肌梗塞、纽约心脏病协会分类≥II级充血性心力衰竭、药物无法控制的严重心律失常、短暂性脑缺血发作（TIA）、脑血管意外（CVA）或血管疾病（如 存在破裂风险的主动脉瘤），或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（如控制不佳的心律失常，心肌缺血）等；d) 胃肠失调或可能引起消化道出血或者穿孔的状况（筛选前6个月内存在肠梗阻、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎、食管胃底静脉曲张，溃疡未愈，伤口未愈、腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史等病史）。患有慢性克罗恩病和溃疡性结肠炎的受试者（除全结肠和直肠切除者），即使在非活动期，也应排除；e) 既往有消化道穿孔或瘘、泌尿生殖系统瘘，经手术治疗后未痊愈者；f) 目前存在具有临床意义的肾盂积水，经肾造瘘术或输尿管支架置入术未缓解；g) 目前存在临床控制不佳的需要反复穿刺引流等局部处理的第三间隙积液者（如胸腔积液、心包积液或腹水）；h) 影像学（CT 或 MRI）显示肿瘤已侵犯或包绕重要血管或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者；i) 首次给药前1个月内发生慢性阻塞性肺病急性加重；j) 研究者认为会显著影响口服药物吸收的情况（仅限合并口服化疗者）。9、在首次接受研究治疗前7天内使用或正在使用华法林，肝素（封管、深静脉置管使用除外）或阿司匹林（>325mg/天）或其它已知可以抑制血小板功能的非甾体抗炎药；或接受双嘧达莫，噻氯匹定，氯吡格雷或西洛他唑治疗者。10、给药前4周内接受过重大手术治疗，开放性活检或出现过显著外伤；或研究期间需要进行择期的重大手术治疗。给药前1周内接受过局部侵入性操作（如针芯活检），除外血管通路装置的置入。11、既往和/或目前存在间质性肺病、尘肺、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理者。12、妊娠期或哺乳期女性。13、同种异体器官移植史或造血干细胞移植史。14、筛选前5年内合并第二肿瘤，除外已治愈的原位宫颈癌、局限性皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、乳腺导管原位癌或