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氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓威即使身处竞争日益激烈的靶向药时代，奥希替尼依旧十分能打：2025年一季度营收达16.79亿美元，同比增长8%。然而，王座之下，暗流汹涌。躲不过的耐药性、双抗的突围，挑战不断，奥希替尼被迫开启了一场自我迭代进化。就在不久前的7月21日，阿斯利康宣布，奥希替尼联合化疗在一线局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者中，与单独使用奥希替尼相比，总体生存期（OS）显著改善。达纳‑法伯癌症研究所的Pasi Jänne博士评价:“最新结果支持奥希替尼无论是单药还是与化疗联合使用，均可作为一线标准治疗方案”。从单药治疗到构建联合平台，再到重塑EGFR突变NSCLC新辅助治疗格局，奥希替尼的故事，还远没有结束。/ 01 /药王的烦恼奥希替尼也有烦恼。这位“三代EGFR-TKI药王”的日子已不复当初的从容。EGFR突变NSCLC战场上，危机四伏。其中，最具威胁的挑战者来自强生的埃万妥单抗+拉泽替尼。2024年强生公布的III期MARIPOSA研究结果显示，埃万妥单抗联合拉泽替尼组合在EGFR突变NSCLC中实现中位PFS 25.8个月，相较奥希替尼的16.7个月，延长近9个月，并使疾病进展风险降低30%。目前，该联合疗法已经获得FDA与EMA批准，正面叫板奥希替尼。让奥希替尼感到压力的，不仅是该竞品在延长生存期上的优势，而是在解决耐药问题上的表现。此前CHRYSALIS研究扩增队列数据显示，拉泽替尼联合埃万妥单抗治疗奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者，客观缓解率达36%。其中，对于存在明确EGFR/MET耐药变异的患者，如EGFR C797S、MET扩增、MET 14外显子跳跃突变的患者客观缓解率达47%。不过，该组合也存在短板。输液反应、皮疹等副作用明显，且总生存期最终数据未公布，依赖注射的给药方式也降低了患者依从性。除了要面对层出不穷的对手，EGFR-TKIs耐药也是奥希替尼无法回避的问题。虽然以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI出现，克服了因T790M突变引起的敏感性降低问题，但耐药的产生还是不能避免。真实世界中奥希替尼继发耐药机制更复杂。15%的患者存在MET扩增，HER2变异，IGF1R通路的激活，AXL上调等旁路路径激活。更严重是，多种耐药机制常同时存在，形成“异质耐药克隆”，导致单一药物在耐药后期几乎失效。异质性耐药问题，同样波及了奥希替尼在新辅助治疗中的应用。过去几年，可切除NSCLC的手术治疗进展甚微。新辅助治疗被认为是延长可切除NSCLC患者生存时间的一种关键路径。把奥希替尼提前到手术前，试图在早期治疗微转移疾病，降低术后复发率，然而现实数据给出的却不是“惊喜”。无论是NEOS，还是JCO 2期研究均指向同一结果：客观缓解率与术后持平（ORR 44~71%），病理缓解不足（MPR 10~24%，pCR 0~3.6%）。显然，奥希替尼单药并未在可手术人群中复制晚期“压倒性疗效”，反而提前暴露了C797X、TP53突变耐药窗口。在病理缓解这一硬终点上，CheckMate 816研究中，纳武利尤单抗+化疗组合已把pCR提高到24%，MPR拉到37%。总而言之，面对激烈的竞争，奥希替尼必须持续升级。/ 02 /联合疗法突围面对重重压力，奥希替尼选择以联合疗法寻求突破。从最近几年的临床试验来看，奥希替尼把联合做到了极致，在多个战场同步打响联合革命。为了摆脱耐药的困境，奥希替尼首先想到的是与现有的药物进行“互补”组合。奥希替尼的出现，很大程度解决了吉非替尼这类一代EGFR-TK1因T790M耐药的问题，其实反过来，吉非替尼对奥希替尼 C797S耐药也有活性。带着这个想法，一项吉非替尼联用奥希替尼的临床研究自2017年就启动了。中期实验结果显示，双TKI组合副作用可耐受，ORR为89%。除了EGFR-TKI内部的联合，奥希替尼联合疗法的另一个核心思路是“靶点累积”。典型如与赛沃替尼的联用，针对奥希替尼治疗后或术后MET扩增这一耐药路径。从SACHI中国3期临床结果来看，赛沃替尼联合奥希替尼组患者经研究者评估的PFS显著延长（8.2个月vs4.5个月），ORR更高（63.2% vs 36.2%）。前不久，该组合已在中国获批，用于EGFR突变+MET扩增患者。而与TROP2 ADC 德达博妥单抗（Dato-DXd）的合作，是奥希替尼解决难治性问题的新思路，即不依赖耐药机制，而寻求药物的普适性联合。在今年的ELCC大会上，Dato-DXd联合奥希替尼治疗进展的EGFR突变晚期NSCLC患者的临床结果引人注目。在68例疗效可评估患者中，奥希替尼联合6mg/kg Dato-DXd的中位PFS为11.7个月，且治疗9个月时的持续缓解率高达64%。Dato-DXd与奥希替尼的联合策略并非全新概念，此前艾伯维的ADC药物Teliso-V与奥希替尼联合时也证实能增强疗效。两者共同印证了TKI+ADC联合模式在难治性耐药场景中的获益潜力，也进一步拓宽了奥希替尼疗法的应用边界，但奥希替尼的联合远不止于此。面对强生的正面硬刚，阿斯利康必须回应，而其选择的是与化疗联合。7月21日，阿斯利康宣布，奥希替尼联合化疗在一线局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者中，与单独使用奥希替尼相比，OS显著改善，疾病进展或死亡风险降低38%。该组合的成功源于多重效应累积。培美曲塞对EGFR突变型肺癌有协同作用，可清除奥希替尼难以触及的EGFR野生型耐药克隆，同时奥希替尼安全性容忍度高，能兼容化疗耐受。相比之下，强生组合的毒性问题和注射给药劣势，更凸显了奥希替尼“口服+化疗”方案的依从优势。奥希替尼的联合探索不仅局限于进展期治疗，其在新辅助阶段的布局也正在尝试改写肺癌治疗路径。6月2日，NeoADAURA研究在ASCO以口头报告形式公布。研究显示，奥希替尼无论单药还是联合化疗，在术前治疗中的MPR均显著优于单纯化疗组：分别为26%、25%、2%，pCR率也达到9%（单药）和4%（联合组），远超传统标准。这是首次有TKI药物在术前阶段展现清晰的病理改善信号，意味着奥希替尼将疾病控制窗口前移，有望在新辅助治疗中打开新一轮增长曲线。/ 03 /下一代联合开启新时代显然，阿斯利康的野心，是让奥希替尼从单一EGFR-TKI进化为肺癌联合治疗平台。从2023年启动的“肺癌靶向联合科研合作专项”来看，正是以奥希替尼为基础，目前已经与3家国内药企达成了合作，10多家药企提出了合作申请。而如果查看相关临床情况，目前共有20余项奥希替尼联合疗法项目正在推进。如上图所示，相当一部分的试验申请机构并非阿斯利康，而是多家药企或医院探索更多联合路径。这不仅反映了奥希替尼在临床中的核心地位，也侧面证明其“平台化潜力”获得了产业端的普遍认可。而在一众联合路径中，ADC对NSCLC来说仍是相对较新的治疗方向，但其特有的靶向杀伤机制，为联合疗法提供了更大空间。小分子TKI与ADC之间毒性几乎没有重叠，这使得两者在联合治疗中更容易实现安全性与疗效之间的平衡。奥希替尼联合Dato-DXd的多项研究正在验证这一点。在阿斯利康主导的ORCHARD平台研究中，纳入了一线奥希替尼治疗后进展的EGFR突变患者，接受奥希替尼联合不同剂量的Dato-DXd治疗。结果显示，6 mg/kg组患者的中位PFS达11.7个月，ORR为36%，治疗9个月时的持续缓解率高达64%，部分患者疗效持续超过20个月。更进一步的III期试验也在推进之中。在TROPION-Lung15研究中，奥希替尼联合Dato-DXd将与化疗方案进行正面对比，检验其在奥希替尼耐药人群中的替代潜力。而在刚刚启动的TROPION-Lung14中，该组合更是直接进入EGFR突变NSCLC的一线治疗赛道，若取得阳性结果，或改变EGFR突变晚期NSCLC一线治疗格局。ORCHARD的延伸研究，再次证明阿斯利康并不满足于将Dato-DXd作为奥希替尼的“耐药补丁”，而是建立覆盖一线到进展期的完整联合策略。值得一提的是，2025年6月，FDA已授予该组合优先审评资格，用于既往奥希替尼治疗后进展的EGFR突变晚期NSCLC患者，结果顺利或将成为该领域首个获批的TKI+ADC组合。而lung 02这项Ib期研究聚焦于无EGFR/ALK等驱动基因突变的晚期NSCLC患者，评估TROP2 ADC（Dato-DXd）联合帕博利珠单抗±含铂化疗的一线疗效与安全性。尽管尚处早期阶段，但已有数据提示该组合有望为无驱动突变人群带来新的治疗机会。这一策略也为未来的更多组合疗法打开了想象空间，阿斯利康对奥希替尼的定位早已不再是“经典TKI”，而是一个向各类新机制延展的“靶向平台”。阿斯利康此前发布的2030战略展望中，奥希替尼被明确列为“关键增长药物”之一，其作为多靶点组合研究的核心支点，连接靶向、ADC、化疗甚至免疫治疗持续参与20多项全球多中心临床研究。对于奥希替尼来说，这不仅意味着走出单药寿命的焦虑，其在多个联合方向的探索，从耐药补救到一线冲锋，从晚期到新辅助，也正在构成肺癌治疗生态进化史的一个核心。奥希替尼的故事，还远没有结束。毕竟，能够定义王者的从来不是王座，而是进化力。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

点击蓝字关注我们本周，热点不少。首先是审批审批方面，扬子江和Replimune悲欢各不相同，扬子江药业1类新药妥诺达非获NMPA批准上市，而Replimune的溶瘤病毒+PD-1联合疗法被FDA拒绝批准；其次是研发方面，也是有人欢喜有人愁，多个药临床取得阶段成功，比如，可自行给药的阿斯利康纳米抗体Ⅲ期成功，但是罗氏first-in-class抗体Astegolimab的Ⅲ期临床研究却失败了；再次是交易及投融资方面，本周大额投资不多，值得一提的就是，科弈药业BCMA/CD19双靶CAR-T授权出海，总交易额超21亿美元；最后是上市方面，维立志博在港交所正式上市。本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资以及上市四大板块，统计时间为2025.7.21-7.25，包含27条信息。 审评审批NMPA上市批准1、7月25日，NMPA官网显示，扬子江的1类新药盐酸妥诺达非片获批上市，用于勃起功能障碍（ED）。妥诺达非片是一种磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，国内已有5款原研PDE5抑制剂上市，分别是西地那非（2002/10，辉瑞）、伐地那非（2004/07，GSK/拜耳）、他达拉非（2004/12，礼来）、爱地那非（2021/12，悦康药业）、以及司美那非（2025/7，旺山旺水）。申请2、7月24日，CDE官网显示，艾力斯的三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼片申报新适应症，用于治疗既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体20外显子插入突变（EGFRexon20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。伏美替尼于2021年3月获NMPA附条件批准上市。3、7月24日，CDE官网显示，拜耳的1类新药BAY2927088（sevabertinib）申报上市，用于治疗携带HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过一种全身性治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。BAY2927088是拜耳开发的一款口服非共价可逆选择性酪氨酸激酶抑制剂，对携带EGFR和HER2突变（包括HER2exon20插入突变）的肿瘤有抑制活性。4、7月25日，CDE官网显示，康方生物的依沃西单抗新适应症申报上市，联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）。依沃西单抗是康方生物自主研发的、全球首创PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物，于2024年5月首次获NMPA批准上市，目前已获批两项适应症。临床批准5、7月22日，CDE官网显示，远大医药的放射性核素偶联药物（RDC）TLX591获批一项前瞻性、随机、对照、开放标签、国际多中心的Ⅲ期临床，拟在中国、美国、澳大利亚、新西兰及欧洲等全球多个国家和地区入组500余名患者，旨在评估TLX591联合标准治疗与仅接受标准治疗相比，在既往接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗进展的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）中的疗效和安全性。6、7月22日，CDE官网显示，正大天晴的TQB2825注射液（皮下注射）获批临床，拟用于CD20阳性血液肿瘤的治疗，包括但不限于弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤等。TQB2825是一种全球创新的CD3/CD20双特异性抗体。7、7月23日，CDE官网显示，百济神州的BGB-45035片获批临床，用于治疗类风湿性关节炎。这是继特应性皮炎和结节性痒疹后，BGB-45035获批的第三项临床。BGB-45035是一款靶向白细胞介素1受体相关激酶4（IRAK4）的蛋白降解剂（CDAC）。优先审评8、7月25日，CDE官网显示，第一三共与阿斯利康共同开发的德曲妥珠单抗新适应症拟纳入优先审评，用于HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗。德曲妥珠单抗是采用第一三共的独有技术设计的一款靶向HER2的DXdADC，已在我国获批了4项适应症，其中两项是乳腺癌相关适应症。FDA上市申请9、7月21日，FDA官网显示，BMS的TYK2抑制剂氘可来昔替尼新适应症申报上市，用于治疗活动性银屑病关节炎，PDUFA日期为2026年3月6日。氘可来昔替尼是一款酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，2022年9月，在美国获批上市，用于成人斑块状银屑病。2023年10月，国内获批上市，用于治疗适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者。10、7月21日，FDA官网显示，强生的Icotrokinra申报上市，用于治疗12岁及以上成人和青少年的中重度斑块状银屑病（PsO）。这是一款全球首创在研靶向口服肽类药物，可选择性阻断白细胞介素-23（IL-23）受体，由Protagonist Therapeutics原研，2017年，强生与Protagonist Therapeutics就开发一代IL-23R药物达成许可和合作协议。11、7月22日，Replimune宣布，收到FDA就RP1联合纳武利尤单抗治疗晚期黑色素瘤的生物制品许可申请（BLA）发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，IGNYTE研究不是一项充分且对照良好的临床试验，无法提供证明RP1有效性的实质性证据，RP1是一款溶瘤病毒，将其专有的单纯疱疹病毒经过融合蛋白（GALV-GPR-）和GM-CSF的改造和基因武装。临床批准12、7月23日，FDA官网显示，悦康药业子公司悦康科创的YKYY029注射液获批临床，用于治疗高血压。YKYY029注射液是悦康科创和天龙药业自主开发的靶向AGT基因的小干扰核糖核酸（siRNA）药物。快速通道资格13、7月25日，FDA官网显示，劲方医药的口服KRASG12D抑制剂GFH375/VS-7375被授予快速通道资格，用于KRASG12D突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的一线及后线治疗。GFH375目前已在中国进入Ⅱ期研究；GFH375/VS-7375在美国开展的Ⅰ/Ⅱa期研究由劲方合作伙伴Verastem Oncology于2025年启动推进。研发临床状态14、7月21日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，海思科登记了一项多中心、随机、双盲、阳性和安慰剂对照Ⅲ期临床试验，旨在评价HSK21542注射液用于骨科手术术后镇痛的有效性及安全性。该试验拟在国内入组405人，主要终点是给药后不同时间范围内的静息疼痛情况（SPID0-t）。HSK21542是一款强效外周kappa阿片受体（KOR）选择性激动剂。15、7月22日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，百济神州基于全面利益/风险评估，主动终止了一项BGB-30813的I期临床试验。BGB-30813是一款DGKζ抑制剂，于2023年6月首次启动I期（NCT05904496/CTR20233404），旨在评估单药治疗或与抗PD-1单克隆抗体替雷利珠单抗联合治疗在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。16、7月22日，ClinicalTrials.gov显示，齐鲁制药启动了一项多中心、随机、双盲、对照Ⅲ期临床（n=602），旨在评估QLS31905联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）对比安慰剂联合化疗一线治疗CLDN18.2阳性晚期胰腺癌成人患者的有效性和安全性，主要终点是治疗第48个月的无进展生存期（PFS）。QLS31905是齐鲁制药自主研发的一款同时靶向Claudin18.2（CLDN18.2）和CD3的双特异性T细胞衔接器。17、7月23日，药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，荣昌生物登记了一项多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究，Ⅰ期旨在评估ADC药物RC278的安全性、耐受性、MTD和/或MAD、RP2D、PK、免疫原性以及初步的抗肿瘤疗效；Ⅱ期旨在评估RC278在RP2D剂量水平下对多个晚期恶性实体瘤的疗效、安全性、PK和免疫原性。该试验计划在国内入组312人。18、7月23日，药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，科伦博泰登记了一项评估SKB107治疗晚期实体瘤骨转移受试者的安全性、耐受性、药代动力学、辐射剂量学和有效性的Ⅰ期临床研究（SKB107-Ⅰ-01）。SKB107是一款放射性核素偶联药物（RDC）。临床数据19、7月21日，华东医药公布了子公司中美华东的皮肤外用制剂0.3%罗氟司特乳膏（ZORYVE）治疗中国斑块状银屑病的Ⅲ期研究。结果表明，0.3%罗氟司特乳膏在中国6岁及以上的斑块状银屑病患者中表现出积极的疗效和良好的安全性。20、7月21日，丽珠医药公布了LZM012（XKH004）对比司库奇尤单抗（可善挺）治疗伴或不伴银屑病关节炎的中度至重度斑块型银屑病患者的Ⅲ期研究结果。结果显示：治疗第12周，LZM012组和司库奇尤单抗达到PASI100的患者比例分别为49.5%和40.2%，达到非劣效标准并且达到优效标准。司库奇尤单抗是全球首款获批上市的IL-17A单抗，LZM012是丽珠医药自鑫康合生物引进的一款IL-17A/IL-17F单抗。21、7月21日，罗氏公布了全人源抗ST2单抗Astegolimab治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的关键性Ⅲ期ARNASA研究结果。结果显示，在52周的治疗期内，Astegolimab（每2周1次）组患者出现中度和重度COPD恶化的年化发生率（AER）较安慰剂组降低了14.5%，但无统计学意义。2016年1月，基因泰克与安进达成协议，获得该药物的全球独家权益。22、7月21日，阿斯利康公布了奥希替尼联合化疗一线治疗局部晚期或转移性表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者Ⅲ期Flaura2研究结果。结果显示，最终总生存期（OS）分析取得积极结果：奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗相较于奥希替尼单药治疗在关键次要终点OS方面显示出统计学显著和临床意义的改善。23、7月22日，Abivax公布了微小RNA（miRNA）药物Obefazimod（ABX464）治疗溃疡性结肠炎（UC）的两项Ⅲ期研究（ABTECT-1和ABTECT-2）结果。结果显示，两项研究都达到了主要终点。Obefazimod是Abivax开发的一种口服、全球首创（firstinclass）、增强miR-124（一种抗炎miRNA）表达的HIVRNA剪接调节因子。24、7月24日，阿斯利康公布了gefurulimab治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性（Ab+）的全身型重症肌无力（gMG）成人患者的Ⅲ期研究结果。结果显示，与安慰剂相比，gefurulimab在第26周时，在重症肌无力日常生活活动能力量表（MG-ADL）总分上显示出具有统计学显著性和临床意义的、相较于基线的改善。Gefurulimab是一种迷你双抗（25kD）。交易及投融资25、7月22日，科弈药业宣布，与ERIGENLLC签署了关于科弈药业自主研发的全球首个并联增强型BCMA/CD19双靶向CAR-T产品KQ-2003的独家海外授权协议。根据协议，科弈药业将获得1500万美元开发里程碑付款，并有资格获得总金额最高达13.2亿美元的研发、注册及商业化阶段里程碑付款，此外，科弈药业还将有望获得最高8亿美元的销售分成。26、7月22日，赛诺菲宣布，收购英国Vicebio。根据协议条款，赛诺菲将以总计11.5亿美元的预付款项收购Vicebio的全部股本，并根据开发和监管里程碑的实现情况支付最高达4.5亿美元的潜在里程碑款项。此次收购为赛诺菲带来了一款针对呼吸道合胞病毒（RSV）和人偏肺病毒（hMPV）的早期联合候选疫苗。上市27、7月25日，维立志博在港交所正式上市，联席保荐人为摩根士丹利、中信证券。本次IPO最终发行定价35港元/股，所得款项净额11.793亿港元。截至目前，维立志博已开发14款候选药物，其中6款已进入临床阶段，正在进行共计10项临床试验。另外，还有8款候选药物处于临床前阶段。END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~