【第一百零五期】AI+药物研发领域一周资讯

2023-12-10

临床结果临床1期紧急使用授权

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2023年12月8日【SARS-CoV-2】J. Am. Chem. Soc. | 细胞内降解SARS-CoV-2主要蛋白酶的化学策略2023年12月8日【蛋白质组学】J. Proteome Res. | 多重定量蛋白质组学揭示了两种啮齿动物创伤性脑损伤模型的蛋白质组学改变2023年12月7日【DNA编码文库】ACS Omega | 简单实用的DNA编码文库合成定量方法2023年12月7日【蛋白相互作用】J. Med. Chem. | 含有螺旋吲哚啉的分子JN122的发现抑制MDM2/p53蛋白-蛋白相互作用并发挥强大的体内抗肿瘤功效2023年12月7日【动力学模拟】J. Chem. Inf. Model. | 蛋氨酸氨基肽酶ii抑制剂结合动力学的调节漏斗元动力学模拟2023年12月6日【深度学习】J. Chem. Inf. Model. | 一种不确定性引导的深度学习方法有助于快速筛选CYP3A4抑制剂具体信息，请滑动下方文字1.【SARS-CoV-2】SARS-CoV-2是导致COVID-19全球大流行的病毒。SARS-CoV-2的主要蛋白酶(Mpro)对病毒感染至关重要，是COVID-19的主要治疗靶点之一。在这里，我们报道了一种新的异双功能小分子的设计、合成和生物学特性，该小分子可以有效诱导HEK 293T细胞中SARS-CoV-2 Mpro及其耐药突变体的降解，从而展示了干预这种新型冠状病毒重要蛋白的新替代策略。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c12678DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.3c126782.【蛋白质组学】在许多创伤性脑损伤(TBI)的病例中，明显的异常，如头皮伤口和颅内出血，随着时间的推移而减弱。然而，许多不明显的症状，包括认知、情绪和行为功能障碍，通常在创伤后持续数周至数年，即使是轻微的伤害。此外，这种症状持续存在的原因还没有得到广泛的研究。最近的研究表明，受伤的大脑中的分子系统失调，需要深入分析介导TBI后果的蛋白质组和信号通路。因此，本研究通过定量蛋白质组学方法检测两种TBI模型恢复期的脑蛋白质组学，以确定TBI的分子机制。我们的研究结果表明，两种TBI模型的蛋白质组都发生了明显的变化。一项生物信息学分析证明了脑损伤后介导生物过程的信号通路和核心蛋白的激活和抑制。这些发现有助于确定脑外伤持续效应的分子机制，并确定药物干预的新靶点。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jproteome.3c00544DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jproteome.3c005443.【DNA编码文库】在过去的三十年中，DNA编码库(DEL)技术已经成为最相关的搜索策略之一。DNA编码文库的合成方法的最新进展使得化学空间的可用性增加，但尚不清楚每种化学物质如何影响DNA的完整性。现有的测定DNA损伤的方法仅限于电泳，连接效率，主要是qPCR定量和测序，这可能包含易感性和不一致性。我们通过LC-MS分析开发了一种外部标准方法，以准确量化化学转化过程中的DNA损伤。对DEL合成中经常使用的DNA上化学反应进行了评估，并将这些结果与传统的qPCR测量结果进行了比较。我们的研究为DNA合成过程中的DNA降解提供了一种简单、实用、准确的测量方法。我们的发现揭示了通常的DNA损伤评估方法之间的实质性分歧，这些方法迄今为止在很大程度上被忽视了。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.3c06768DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.3c067684.【蛋白相互作用】MDM2和MDM4协同负向调节p53，而这条通路经常被癌细胞劫持，有利于癌细胞的生存。阻断MDM2/p53与小分子抑制剂的相互作用，将p53从MDM2介导的降解中解放出来，这是一种有吸引力的药物发现策略。我们在此报道了基于结构的高效含螺络多林的MDM2抑制剂(−)60 (JN122)的发现，该抑制剂对MDM4/p53相互作用也表现出中等活性。在一组携带野生型p53的癌细胞中，(−)60有效地促进了p53及其靶基因的激活，抑制了细胞周期的进展，并诱导了细胞凋亡。有趣的是，(−)60也促进了MDM4的降解。更重要的是，(−)60表现出良好的PK特性，并在MOLM-13的全身小鼠异种移植模型中发挥了强大的抗肿瘤功效。综上所述，我们的研究展示了一类有效的MDM2抑制剂，其特征是一种新的螺-吲哚啉支架，它有望在未来开发针对具有野生型p53的癌细胞。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01815DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c018155.【动力学模拟】了解蛋白质-配体复合物的解结合动力学被认为是设计具有所需特异性和安全性的配体的重要方法。近年来，增强的采样方法已成为在原子水平上研究蛋白质-配体复合物解结合动力学的有效工具。MetAP-II是治疗癌症的靶点，目前还没有一种有效的药物可用。鉴定配体与配合物的解离率通常比配体的结合亲和力更能预测体内疗效。本文采用基于漏斗的约束良好回火元动力学模拟来预测两种配体与MetAP-II结合的停留时间，以及配体结合和解离机制，包括在配体逸出过程中结合热点的识别。元动力学模拟揭示的配体输出途径也与CAVER分析和PLUMED增强采样模拟确定的途径相关。配体1与GLU364形成了强烈的氢键相互作用，其停留时间为28.22±5.29 ns，而配体2的停留时间为19.05±3.58 ns，且容易从MetAP-II的结合袋中解离。模拟结果一致表明配体1优于配体2;然而，两种配体的停留时间相关的实验数据都很接近，配体2没有动力学数据。目前的研究可以被认为是第一次尝试应用增强采样方法来评估两种不同类型的配体与双核金属蛋白的结合动力学和热力学。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c01130DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.3c011306.【深度学习】细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)是P450酶超家族的重要成员，在多种外源性药物的代谢中起着至关重要的作用，其中包括超过50%的临床重要药物。在药物批准前评估CYP3A4抑制作用对于避免潜在有害的药代动力学药物相互作用(ddi)和药物不良反应(adr)至关重要。尽管开发了几种CYP抑制剂预测模型，但筛选CYP抑制剂的主要方法仍然依赖于实验方法。这可能源于现有模型的局限性，这些模型只提供确定性的分类结果，而不是精确的抑制强度(例如IC50)，并且往往存在预测可靠性不足的问题。为了解决这一挑战，我们提出了一个不确定性引导的回归模型来准确预测抗cyp3a4活性的IC50值。首先，构建CYP3A4抑制剂的综合数据集，包括27,045种具有分类标签的化合物，其中4395种化合物具有明确的IC50值。其次，通过整合在更大数据集上训练的分类模型的预测结果，并引入证据不确定性方法对预测置信度进行排序，得到高精度、可靠的回归模型。最后，我们使用证据不确定性值作为一个值得信赖的指标，以执行内部复合集的虚拟筛选。体外实验结果表明，该新指标显著提高了排名靠前的化合物的命中率，减少了假阳性。具体而言，在不确定度排名前20位的化合物中，有15个化合物被鉴定为新型CYP3A4抑制剂，其中3个活性小于1 μM。总之，我们的研究结果强调了在化合物筛选中纳入不确定性的有效性，为药物发现和开发提供了一个有希望的策略。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c01241DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.3c01241上下滚动查看更多药企动态2023年12月9日【赛诺菲】国内首个！赛诺菲 TNFR1抑制剂申报临床2023年12月8日【默克】默克口服c-Met抑制剂在华获批上市，治疗非小细胞肺癌2023年12月8日【辉瑞】基石药业和辉瑞 PD-L1单抗一线治疗食管鳞癌的新适应症在中国获批2023年12月7日【阿斯利康】西比曼与阿斯利康就C-CAR031签署联合开发协议2023年12月7日【艾伯维】艾伯维将以87亿美元收购Cerevel Therapeutics2023年12月6日【诺华】诺华first-in-class口服PNH新药获FDA批准上市2023年12月6日【恒瑞】恒瑞法米替尼联合卡瑞利珠单抗二线治疗宫颈癌申报上市各动态具体信息，请滑动下方文字1.【赛诺菲】12月9日，CDE官网显示，赛诺菲SAR441566临床试验申请获受理。这是国内首个申报临床的TNFR1抑制剂。赛诺菲在研发日上介绍，该产品峰值销售潜力有望超过50亿欧元。SAR441566是一款口服TNFR1抑制剂，通过扭曲可溶性TNFα三聚体的构象，阻断TNFα与TNFR1的相互作用，但该产品不会影响与细胞膜结合的TNFα的信号传导，可以更好降低感染风险并提高疗效。链接网址请戳我2.【默克】12月8日，国家药品监督管理局网站显示，默克 c-Met抑制剂特泊替尼片（Tepotinib，拓得康）的上市申请获得批准，用于治疗携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。链接网址请戳我3.【辉瑞】12月8日，基石药业和辉瑞共同宣布，择捷美®（舒格利单抗注射液）联合氟尿嘧啶类和铂类化疗药物用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的新适应症上市申请已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。择捷美®成为全球首个针对该适应症获批的PD-L1单抗。链接网址请戳我4.【阿斯利康】12月7日，西比曼宣布与阿斯利康就C-CAR031签署联合开发协议。C-CAR031是一种针对肝细胞癌(HCC)的自体抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 (GPC3)的装甲型CAR-T疗法。C-CAR031基于阿斯利康新型的GPC3靶向CAR-T（AZD5851），由阿斯利康的转化生长因子-β受体II（TGFβRII）显性负装甲发现平台设计、并由西比曼在中国生产。链接网址请戳我5.【艾伯维】12月7日，艾伯维宣布了一项最终协议，将以每股45美元的价格现金收购Cerevel Therapeutics及其强大的神经科学产品管线，总股权价值约为87亿美元，艾伯维表示，预计将在2024 年完成收购。链接网址请戳我6.【诺华】12月6日，诺华宣布FDA批准iptacopan（商品名：Fabhalta）上市，用于成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的治疗。这是首个获FDA批准的口服单药治疗成人PNH的药物。PNH是一种补体介导的慢性罕见血液疾病。据统计，PNH发病率约百万分之一到二，亚洲人群发病率高于欧美，可在任何年龄发生，常见于30-40岁人群。PNH患者体内PIG-A基因突变，导致血细胞表面上重要的补体调节蛋白CD55和CD59缺失。因此，细胞更易被补体激活。临床主要表现为溶血、骨髓造血功能衰竭和血栓形成等。链接网址请戳我7.【恒瑞】12月6日，CDE网站显示，恒瑞医药的苹果酸法米替尼胶囊新药上市申请以及卡瑞利珠单抗新适应症上市申请均获受理。据恒瑞半年报，本次申报适应症为卡瑞利珠单抗联合法米替尼二线治疗宫颈癌。该适应症已被CDE纳入突破性疗法。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2023年12月14日-16日杭州市滨江区人民政府、长三角数据驱动创新生物医药产业链联盟、中国生物医药产业链创新转化联合体举办2023首届长三角生物医药产业大会暨第四届中国生物医药产业链创新转化国际峰会2024年2月28-29日举办AntibodyChina 第七届抗体药物深度聚焦峰会2024年3月21-22日上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2024第六届小分子药物创新与合作大会2024年3月21-22日上海恺默信息咨询有限公司举办PDD 2024多肽药物产业发展大会2024年6月27-28日举办上海求实医药咨询有限公司ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字2023首届长三角生物医药产业大会暨第四届中国生物医药产业链创新转化国际峰会主办方：杭州市滨江区人民政府、长三角数据驱动创新生物医药产业链联盟、中国生物医药产业链创新转化联合体会议时间：2023年12月14日-16日会议地点：杭州会议主旨：大会以“数智时代医药生存与创新”为主题，整合长三角地区IT+BT资源，交流探讨数字技术赋能生物医药产业数字化转型新路径与新经验，推进产业大数据及数字技术在药物发现、设计、研发、临床研究、质量检测、全链条管理等数字化场景应用创新。通过数据驱动+产业互联，把产业数字化治理与药械企业创新生态构建相结合，以数据流带动业务流，推动数据要素价值化，医药营销合规化，打造服务全国的产业服务交流平台，实现数据驱动全要素生产率和医药产业资源配置效率的提升，助力长三角数字化发展之路走深走实，共筑产业新生态。链接网址请戳我AntibodyChina 第七届抗体药物深度聚焦峰会会议时间：2024年2月28-29日会议地点：上海会议主旨：峰会议题跨越抗体药物研发的最前沿，追踪最新的临床进展，致力于打破行业的封闭循环，破除行业内卷，助推创新多元发展！一切尽在抗体药物的年度产业大会！链接网址请戳我SIT 2024第六届小分子药物创新与合作大会主办方：上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2024年3月21日-22日会议地点：上海会议主旨：峰会议题跨越小分子药物研发的热点领域，一览当下化学创新药研发新动向，致力于打破行业的封闭循环，破除行业内卷，助推创新多元发展！一切尽在小分子药物的年度产业大会！链接网址请戳我PDD 2024多肽药物产业发展大会主办方：上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2024年3月21日-22日会议地点：上海会议主旨：共谈多肽减重药物、多肽药物的法规与申报、开发案例与趋势、CMC 各个环节中的难点与挑战。力求为多肽企业致力于多肽药物研究的专家及科研人员提供一个深度的思想碰撞及经验分享平台。链接网址请戳我ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年6月27日-28日会议地点：北京会议主旨：聚焦CGT领域开发的核心问题，破除技术壁垒，推动产业不断前进，开启生物医药产业下一个风口！链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

【第一百零五期】AI+药物研发领域一周资讯​

【第一百零五期】AI+药物研发领域一周资讯