全球新药进展早知道 07-07

2023-07-07

优先审批临床获批突破性疗法临床结果

药物研发进展

1.安斯泰来宣布抗Claudin 18.2抗体在美国申报上市，并获优先审评资格

7月6日，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布，美国FDA已接受其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的在研抗体zolbetuximab的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格，拟定适应症为：CLDN18.2阳性局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的一线治疗。PDUFA日期为2024年1月12日。胃癌是全球常见的一种癌症，也是全球常见的癌症死因之一。腺癌是胃癌的主要组织学亚型，大约占全球报告病例的90%以上。据统计，超过70%的胃癌患者在确诊时已经处于晚期阶段，而这些患者的5年生存率只有约6%，他们急需创新疗法。Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，它参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。CLDN18.2在包含胃癌在内的消化道癌症中高度表达。因此，CLDN18.2有可能成为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。Zolbetuximab是一种IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合从而发挥抗肿瘤作用。临床前研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡，以期达到肿瘤治疗的目的。根据安斯泰来新闻稿，此次zolbetuximab的生物制品许可申请是基于3期SPOTLIGHT试验和GLOW试验的结果。其中，SPOTLIGHT试验评估了zolbetuximab联合mFOLFOX6（一种联合治疗方案，包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）与安慰剂联合mFOLFOX6相比的治疗效果。GLOW试验评估了zolbetuximab联合CAPOX（一种联合化疗方案，包括卡培他滨和奥沙利铂）与安慰剂联合CAPOX相比的治疗效果。

2.艾伯维重磅IL-23抑制剂利生奇珠单抗在华申报上市

7月6日，艾伯维利生奇珠单抗（risankizumab，曾用名瑞莎珠单抗）注射液及其皮下注射剂型国内上市申请获国家药监局药审中心受理。Rrisankizumab是一种白细胞介素-23（IL-23）抑制剂，可通过与IL-23 p19亚基结合来选择性阻断IL-23，它是一种靶向抑制IL-23 p19亚基的人源化IgG1单克隆抗体。IL-23是促炎性细胞因子之一，通过诱导和维持Th17的分化使人体内IL-17炎性因子迅速升高并累积，导致角质形成细胞自我放大的炎症反应、表皮增生、组织炎症，形成典型的银屑病临床表现。IL-23有2个亚基，分别为p19亚基和p40亚基；p19亚基是IL-23的独有亚基，而p40亚基是IL-12和IL-23的共有亚基。Risankizumab正是通过与IL-23的p19亚基结合，抑制IL-23介导的一系列免疫炎症反应。Rrisankizumab最初由勃林格殷格翰研制，艾伯维于2016年2月支付一笔6亿美元的预付款获得了risankizumab的全球商业化权利。risankizumab最早于2019年3月首次在日本上市，次月相继在美国和欧盟获批。Risankizumab用于治疗成人中重度斑块型银屑病疗效明确，且安全性和耐受性良好。日本已批准的药物适应证除斑块型银屑病外，还包括泛发性脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和银屑病关节炎，研究证明Risankizumab对以上疾病同样有较好疗效。目前国内已有3款IL-23靶向新药获批上市，分别是强生的古塞奇尤单抗（IL-23p19）和乌司奴单抗（IL12/23p40）以及康哲药业引进的替瑞奇珠单抗（IL23p19）。

3. 进军RSV疫苗领域，Moderna递交mRNA-1345全球监管申请

7月6日，Moderna公司更新了其RSV疫苗mRNA-1345的监管申请状况。该公司已向欧洲药品管理局（EMA）、瑞士Swissmedic以及澳大利亚TGA提交了mRNA-1345的上市申请，并已向美国FDA提交滚动BLA上市申请。RSV是导致老年人下呼吸道感染的主要原因，随着老年人的大量急诊和住院，可对医疗系统造成重大负担。mRNA-1345是一种用于60岁或以上成年人，预防RSV相关的下呼吸道疾病（RSV-LRTD）和急性呼吸疾病（ARD）的疫苗。2023年1月，美国FDA授予mRNA-1345突破性疗法认定，用于预防60岁或以上成年人的RSV-LRTD，mRNA-1345在2021年8月也已获美国FDA的快速通道认定。此次监管申请基于关键ConquerRSV研究的预设中期分析的积极数据，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，研究对象覆盖来自22个国家的约3.7万名60岁或以上的成年人。主要疗效终点基于RSV-LRTD的两种定义：出现两种或更多症状，或是三种或更多症状。试验达到了其所有主要疗效终点，其中，根据“两种或更多症状”定义的RSV-LRTD的疫苗效力（VE）为83.7%（95.88% CI：66.1%，92.2%；p<0.0001），根据“三种或更多症状”定义的RSV-LRTD的VE为82.4%（96.36% CI：34.8%，95.3%；p=0.0078）。疫苗耐受性良好，大多数不良反应都为轻度或中度，mRNA-1345组最常报告的不良反应是注射部位疼痛、疲劳、头痛、肌痛和关节痛。Moderna公司首席执行官Stéphane Bancel先生表示：“mRNA-1345是我们的mRNA平台推出的第二个寻求全球批准的产品。最近在罕见疾病和癌症方面的积极数据，也让我们预期将有更多的产品进入市场，这进一步展示了mRNA技术对抗疾病的巨大潜力。

4.益普生醋酸兰瑞肽缓释注射液新适应症在华申报上市

7月6日，CDE网站显示，益普生（Ipsen）的醋酸兰瑞肽缓释注射液（Somatuline® Autogel®）申报新适应症。根据公开的临床试验进展，推测此次申报的适应症为胃肠胰神经内分泌肿瘤。兰瑞肽（lanreotide）是一种生长激素抑制素（somatostatin）类似物。1995年，益普生在法国市场上推出了以聚合物微球为基础的兰瑞肽长效注射液（Somatuline® PR），用于治疗肢端肥大症。2001年和2007年，益普生开发的水凝胶剂型兰瑞肽长效注射液Somatuline® Autogel®（在美国称为Somatuline® Depot）相继在英国和美国获批上市，并于2021年进入中国市场。2021年4月，益普生在中国开展了一项Somatuline® Autogel®（120mg，每28天1次）用于治疗无法切除的局部晚期或转移性1级或2级胃肠胰神经内分泌肿瘤的III期临床试验。该研究已于今年3月完成，但尚未公布结果。目前，Somatuline® Autogel®在全球范围内已获批3项适应症，分别为肢端肥大症、胃肠胰神经内分泌肿瘤和类癌综合征。肢端肥大症简称“肢大症”，是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌疾病，肢端肥大症的发病率和诊断率较低。95%以上的肢端肥大症是由分泌GH的垂体腺瘤所致。肢端肥大症患者的临床表现包括特征性外貌如手足肥大、鼻大唇厚、下颚前突等，还包括垂体腺瘤压迫症状如头痛、视力下降，视野受损、垂体功能减退等，心血管系统并发症是其最常见的死因。肢端肥大症并发症的发生还可能会严重影响患者生活质量和寿命，疾病对于患者的身体伤害可能会导致患者的生活质量明显下降，寿命缩短。胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）是一种高度异质性的肿瘤，主要发生在消化道或胰腺，能产生胺类物质和肽类激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素等。

5.针对NRG1融合实体瘤，HER2/3双抗一周内斩获两项突破性疗法认定

7月5日， Merus宣布美国FDA已授予公司HER2/3双抗zenocutuzumab（Zeno）突破性治疗认定（BTD），用于治疗此前接受过全身治疗的晚期不可切除或转移性NRG1融合（NRG1+）非小细胞肺癌（NSCLC）患者。就在前几日（6月30日），FDA授予zenocutuzumab另一项BTD，用于治疗在既往全身治疗进展后或没有令人满意的替代治疗方案的NRG1+胰腺癌患者。Seribantumab是一种全人源IgG2单克隆抗体。临床前实验表明，Seribantumab阻止了携带NRG1基因融合细胞中HER3信号的激活，并破坏了整个ERBB家族信号通路的稳定性，包括HER2、EGFR和HER4的激活。去年11月，Merus表示会见了美国FDA，讨论了Zeno在NRG1融合（NRG1+）癌症中潜在的生物制剂许可申请（BLA）。由于当时的eNRGy试验和Early Access Program纳入的受试者均为NRG1+非小细胞肺癌（NSCLC）和NRG1+胰腺癌患者。FDA建议Merus在两种路径(组织未定性（Tissue-agnostic）或肿瘤类型特异性)下入组更多的患者，以获得进一步的支持数据作为潜在的注册数据集。近年来，多款不限癌种疗法获批用于治疗具有特定分子生物学特征的癌症患者。比如，礼来的RET抑制剂Retevmo（selpercatinib）获得美国FDA的加速批准，治疗携带RET基因融合的实体瘤患者。基于多种癌症类型共享的分子生物学特征开发抗癌疗法代表着抗癌疗法开发的新策略。不限癌种的药物开发策略与传统针对特定癌症类型的药物开发相比，一项重要的不同点是临床开发时会将在有限癌症类型中获得的疗效结果，推广到在临床试验中未纳入的癌症类型中。FDA指出，这一策略使药物在所有不同癌症类型中的疗效带来一定程度的不确定性。在某些情况下，这种不确定性是可接受的，并且可能为患者更快带来有效疗法。

6.强生杨森抗IL-23R多肽2b期研究达主要终点

近日，强生旗下杨森公司宣布其与Protagonist Therapeutics共同开发的针对IL-23受体（IL-23R）的拮抗多肽JNJ-2113在一项2b期临床试验中，针对中度至重度斑块状银屑病的成年患者，达到了所有主要和次要疗效终点。斑块状银屑病是一种免疫疾病，患者的皮肤细胞会过度生成，从而引起炎症性鳞屑性斑块，可能会引起瘙痒或疼痛。据估计，全球有超过1.25亿人患有该疾病。所有斑块状银屑病患者中，近四分之一的患者是中度到重度病例。JNJ-2113是一种新型的口服IL-23R拮抗多肽，不仅能通过口服吸收，也能高亲和力地结合IL-23R。IL-23/IL-23R信号通路在免疫介导的炎症性疾病，包括银屑病的发病机制中起关键作用。JNJ-2113能选择性地有力阻止IL-23的信号通路和下游炎症细胞因子的产生。研究结果显示，在第16周，接受JNJ-2113治疗的患者中，达到PASI 75（主要终点）以及PASI 90和PASI 100的患者比例超过安慰剂组。主要终点方面，接受JNJ-2113治疗的成年患者（n=212）在第16周达到PASI 75的比例，高于接受安慰剂治疗的患者比例（n=43，9.3%）。此外，治疗的耐受性良好，不同患者群体中出现不良事件的比例相当。杨森新闻稿指出，JNJ-2113的试验结果，支持其进入3期临床开发，治疗中度至重度斑块状银屑病成年患者。2017年，Janssen Biotech与Protagonist Therapeutics达成近10亿美元的合作协议，共同开发针对IL-23R的口服疗法。2021年，双方拓展合作，新增多款候选分子。

7.显著降低发作风险84％！勃林格殷格翰佩索利单抗预防GPP发作试验结果公布

7月4日，在第 25 届世界皮肤病学大会(WCD)上，勃林格殷格翰公布了 EFFISAYIL™ 2临床试验的最新数据。研究显示，与安慰剂治疗相比，佩索利单抗能显著降低泛发性脓疱型银屑病（GPP）发作风险84%长达48周。此外，该试验纳入123名患者，试验证明接受高剂量组的患者在接受佩索利单抗治疗4周后没有出现GPP发作。耶鲁大学医学院皮肤科临床教授Bruce Strober表示：“EFFISAYIL™ 2是首个也是规模最大的评估预防GPP发作的跨国随机临床研究。这些结果为IL-36信号传导通路在GPP发病机制中的作用提供了进一步令人信服的临床证据。展望未来，我们希望皮肤科医生不仅有针对治疗GPP发作的疗法，还能在将来有效地预防GPP发作。”GPP 发作的特点是全身会出现疼痛性的脓疱，通常需要紧急诊疗，并可能导致严重的、危及生命的并发症，如脓毒症、休克和多系统器官衰竭。除了 GPP 发作的急性病痛外，下一次发作的不确定性也给患者带来了沉重的心理负担。国际银屑病协会联合会（IFPA）执行董事Frida Dunger Johnsson表示：“我们在国际银屑病协会联合会遇到了一些GPP患者，他们分享了因疾病而造成的身体疼痛，以及疾病发作带来的精神负担。任何在减轻疾病负担方面取得的进展都会改善GPP患者的生活质量。”佩索利单抗是一款新型人源化选择性抗体，可阻断白介素-36受体(IL-36R)的激活。IL-36通路是免疫系统内的一种信号通路，已被证明与GPP等多种自身炎症性疾病的发病机制有关。佩索利单抗已在一项随机、安慰剂对照试验中获得了具有统计学意义的结果，亦成为首个获批专门靶向IL-36通路治疗成人GPP发作的疗法。

8.同源康医药EGFR/HER2抑制剂在中国获批临床

7月5日，同源康医药宣布，其自主研发的新一代口服、高效、高选择性的小分子EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）TY-4028获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）同意开展临床试验的正式函件。此前，TY-4028已获得美国FDA的临床默示许可。TY-4028是同源康医药自主研发的一款口服的高效、高选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，拟用于治疗携带表皮生长因子受体/人表皮生长因子受体2 (EGFR/HER2) 20号外显子插入突变（exon 20ins）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。临床前数据显示，TY-4028对EGFR敏感突变如EGFR 19号外显子缺失 (19del)、21号外显子L858R突变和20号外显子插入突变有很强的抑制作用，可通过抑制跨膜受体蛋白及其下游信号分子的磷酸化来调节肿瘤细胞的增殖和凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的效果。TY-4028对野生型EGFR（WT-EGFR）的抑制作用较弱，从而避免了与WT-EGFR作用导致的相关毒性反应。TY-4028在多个具有20号外显子插入突变的肺癌模型中表现出明显的抗肿瘤作用，同时具有较高的耐受性和安全性，为后期临床研究的探索提供了有力的依据。在NSCLC中，EGFR 20号外显子插入突变约占所有EGFR突变的4%-12%，其中最常见的类型是V769_D770insASV、D770_N771insSVD以及N771_H773dupNPH。然而，与其它常见的EGFR突变相比（如19del、L858R突变）相比，由于TKI结合口袋缩小，现有的第1-3代EGFR-TKIs对EGFR 20号外显子插入的治疗效果极差，半抑制浓度（IC50）高达0.1-10mol/L，比常见的耐药基因T790M高几十甚至几百倍，只有A763Y764insFQEA突变高度敏感，但仅占所有EGFR 20号外显子插入的6%，占所有EGFR突变的1%。因此，目前迫切需要针对EGFR 20号外显子插入突变的有效靶向药物。

行业资讯

中国生物制药旗下F-star公司与武田订立许可协议

7月6日，中国生物制药宣布，其全资附属公司invoX Pharma旗下F-star Therapeutics与武田（Takeda）订立战略合作及许可协议。该合作将利用F-star公司专有的全人Fcab及四价mAb²平台，研究及开发用于癌症患者的新一代多特异性免疫疗法。根据协议条款，F-star公司及武田将共同研究及开发针对未披露的免疫肿瘤学靶点的新型Fcab结构域。武田将获得全球范围内的独家许可，以研究、开发及商业化合作中产生的包含Fcab结构的抗体，而F-star公司将保留研究、开发及商业化包含若干其他Fcab结构的抗体的权利。为此，F-star公司将收到一笔未披露的预付款，以及合作期间的研究经费。若协议期间多个项目均达到所有的里程碑，F-star公司还有资格获得未来潜在的开发及商业化里程碑付款，金额最高可达约10亿美元，另加许可产生的任何商业产品的潜在年度净销售额的专利使用费。F-star公司负责人兼首席科学官Neil Brewis博士表示：“我们很高兴进一步扩大与武田的合作关系，武田与我们有着共同的愿景，即开发开创性的多特异性免疫疗法，使更多的癌症患者能够活得更久、活得更好。此项战略合作将F-star经过临床验证的Fcab及mAb²平台与武田对免疫系统的独特理解及其将药物推向临床的能力结合起来，尽展所长。”武田肿瘤药物发现部负责人Kathy Seidl博士表示：“自2022年开始与F-star合作开发新型双特异性抗体，并在今年早些时候进一步拓展该协议以来，我们在合作中取得了重大进展，表明了他们专有的Fcab™发现平台的优势，可以开发独特的四价mAb²双特异性项目。此次最新合作进一步扩大了我们的研究计划，将新型多特异性抗体纳入其中，从而支持开发利用先天免疫系统的创新疗法，使得免疫细胞攻击癌细胞，造福我们的患者。”

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