百亿慢病市场：精准治疗时代，将至未至

2023-10-09

临床3期申请上市

文|小药怪十一请了半个月的长假，和父母出去玩玩，和朋友聚聚餐，看看平时不看的书，补补没追完的动漫，好好的整理家务，睡觉睡到自然醒，紧接着，迎接2023最后一个季度。今年南方的秋冬虽迟但到，东北自不必多说，大爱东北的冬天，过阵子，当雪花落下，银装下的家乡显得更加寂静、干净，褪去银装时，便是来年春天要到了，一切焕然一新。前几天碰巧看到一篇文章，大概意思是说，北欧虽然天气寒冷，但是经济很发达，又出过很多哲学家，为什么？天气冷，人们有更多室内独立思考时间。为什么东北不呢？可能和东北人e加上与生俱来的幽默有关，比起思考人类由来，不如吃饭逗趣。坐在饭店里，一个年轻的爸爸和小不点吃饭，小不点显然不太想吃，他爸直接来了句“吃不进去？用不用手机点缀一下”当时，笑死鼠鼠了。Stelara（喜达诺，乌司奴单抗）是由强生开发的靶向IL-23/IL-12 p40 单抗，2006年进入全球III期，2008年首次在加拿大获批，随后2009年于欧美获批，随着适应症不断扩展、适用人群不断拓宽，上市后14年，成为百亿美金重磅品种，2022年全球销售额高达102.22亿美金。美国说明书适应症包括：1.适合光疗或者系统治疗的中重度斑块状银屑病；2.单药或者联合MTX用于活动性银屑病关节炎；3.中重度活动性CD；4中重度活动性UC；适应症1和2可用于≥6岁儿童，适应症3和4仅获批用于成人。Stelara的市场始于银屑病，从成人到儿童，也没于银屑病，上市14年后，依旧能保持增长，归功于强生对于产品生命周期的良好管理，主要得益于IBD市场的拓展，UC和CD两大适应症的加持。近年，IBD市场备受跨国药企关注。IBD主要包括UC和CD两大适应症，2022年一篇Nature指出，单单UC适应症在2022年就有75亿美金的市场，占据10%的自免市场，归功于诊断率提高、新疗法的引进和生物制剂的普及，整个市场在过去4年年平均增长率CAGR在10%左右，不出乎意外的引起关注。10.4号，赛诺菲与梯瓦达成合作协议，共同开发TEVA的TL1A抗体TEV-48574，成为继默沙东、罗氏后第三家布局TL1A抗体的巨头，如果说默沙东和罗氏想要借TL1A开拓自免市场，赛诺菲则属于进一步巩固自免巨头地位，分别投入108、70和15亿美金。TL1A早已成为IBD领域炙手可热的新靶点，早期临床疗效可圈可点，亮点在于具有“抗炎＋抗纤维化”双重特性，具有逆转疾病进程的潜力。进一步讲，相比于银屑病疗效天花板的现状，IBD无论是从疾病本身的特点（更致命），还是治疗手段，总是差强人意，存在更多的“未满足需求”，需要更多关注和投入。但是谈到自免市场，无论是国际超级重磅还是国内的方兴未艾，都离不开银屑病，生物制剂靶向治疗的崛起，诞生的一系列重磅，诺华的Cosentyx，礼来的Taltz，安进的Siliq，UCB的Bimzelx，强生的Tremfya，艾伯维的Skyrizi，默沙东的llumya，礼来的Mirikizumab，9个品种2022年全球销售额超过250亿美金。成也萧何，败也萧何。随着银屑病市场竞争的加剧，尤其针对中重度人群市场，部分品种已在下行道路，国内更甚，价格战即将打响。华东和荃信合作的乌司奴单抗生物类似物已经获批，未来1-2年，生物国货相继入场，不乏恒瑞、华东、信达、康方等知名企业；小分子靶向药的崛起，进一步压缩市场，国内企业以百济神州代表的TYK-2赛道，整个市场将面临新一波的洗牌。银屑病，疾病的角度看，从最初的认为的皮肤病，到现在认识的系统疾病的皮肤表现，再到共病的管理，疾病修饰、改善疾病进程；治疗角度看，从针对抑制表皮细胞增殖的煤焦油、广谱免疫抑制剂环孢素、阿维A、甲氨蝶呤，到针对特定细胞因子、靶点、信号通路的靶向药物，相比过去，进入了相对精准的治疗时代。新时代下银屑病管理，需要从分子层面、器官层面以及社会层面理解，朝向个体化治疗方向前进。它是由免疫介导的慢性炎症性疾病，涉及到固有免疫以及适应性免疫，受多内外因素调控，比如微生物。固有免疫包括巨噬细胞、中性粒细胞、pDC，适应性免疫，特别是Th17。无论是对疾病分子网状信号通路的理解，还是从靶向药物开发取得惊艳疗效，即便PASI100达标率如此之高，离“精准治疗”仍有距离，或者说理论精准永远只能是概念，自身性免疫疾病通常不依赖单一通路的异常。相较于健康皮肤，银屑病皮损组织很多细胞因子、趋化因子表达是异常的，比如IL-17、TNF-α等，无法找到合适的预测因素，进而无法精准选择治疗药物，到底是靶向IL-17通路好，还是靶向IL-23通路更合适？未来开发药物需要考虑：1.考虑到个体化特征：免疫/炎症反应画像；2.中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、先天淋巴细胞非常重要；适应性免疫：除去Th17以外的其它T细胞，比如Treg、TRM；3.环境因素；4.免疫教育，为什么使用了anti-IL23单抗，复发率低；为什么儿童因链球菌感染患病点滴银屑病，治愈后不易复发？帮助理解疾病，进而重塑免疫；5.疾病修饰，终止异常炎性级联反应；6.相比于面积，更多关注共病；7.人工智能；8.轻中度PSO市场；9.联合用药。昨日，诺华的Consentyx获批静脉注射剂型，用于治疗PsA、AS和axSpa，成为目前唯一一款靶向IL-17A的静脉注射剂，提供更多的治疗选择。注射频率不变，刻板观念上会认为，相比要求较高的静脉注射，皮下注射会更受欢迎，抛开顺应性，静脉在很多疾病里疗效不能和皮下同日而语，IBD就是显而易见的例子，这也是为什么静脉的英夫利昔单抗治疗IBD疗效是无法睥睨的，很多IL-23在IBD里也都是静脉给药的（超说明书用药），因为皮下注射对于控制肠道炎症，或者说严重炎症相对困难。回归自免疾病本身发病原因、特点、临床特征、表现，CAR-T疗法从血液肿瘤走向自免，成为跨国药企开发新宠，有人开玩笑CAR-T是6G治疗，代表了未来，从个体化治疗角度来说，自体移植CAR-T，确实如此，取材自患者自身细胞，改造，回输再治疗。去年九月，德国学者报道5例复发SLE使用CAR-T治疗后，全部实现无药缓解，截至文章发表时，治疗17个月后，仍无患者复发；今年6月，靶向CD19的CAR-T用于治疗一例难治性抗合成酶综合征伴进行性肌炎和间质性肺病例，结果显示，治疗6个月后，MRI评估肌炎和胸部CT评估肺炎完全缓解。自从那时，两家生物技术公司Cabaletta Bio Cabaletta Bio和 Kyverna Therapeutics用于治疗SLE和狼疮肾炎的CAR-T疗法被FDA授予快速通道资格，BMS公司相应管线也进入临床I期阶段。自免涉及的CAR-T疗法集中于B细胞耗竭策略，也就要求对应的自免病与B细胞异常相关，并以此为理论依据。B细胞耗竭，我们并不陌生，早在抗体时代，就有靶向CD20的利妥昔单抗，那为什么又需要CAR-T？单抗和CAR-T对于血液中B细胞耗竭程度可能相似，但是对于组织中的B细胞，以皮肌炎和类风湿性关节炎为例，疾病相关的自身反应性B细胞多集中于炎性肌肉、滑膜组织中，单抗难以触及，对比之下，CAR-T可能是更好的选择。无法忽视的是，我们应用细胞治疗的时间还很短，自免领域更是刚刚开始，未来如何设计随机对照试验、更好的将其用于合适的患者，仍任重道远。