尚未跑通的TL1A抗体，值得罗氏70亿美元买单吗？

2023-07-20

临床3期并购临床2期财报申请上市

根据《华尔街日报》近期报道，罗氏正在与Roivant Sciences洽谈，试图以超70亿美元买下后者的TL1A抗体RVT-3101，用于治疗溃疡性结肠炎。炎症性肠病（IBD）是热门领域之一。据统计，2021年美国IBD药物市场约为150亿美元，且仍在高速增长，而纵观Entyvio（武田）Entyvio（武田）、Humira（艾伯维）Humira（艾伯维）和Stelara（强生）Stelara（强生）在IBD适应症上的表现，它们的总销售规模已达到120亿美元。罗氏未尝不“眼馋”该领域的蛋糕。但是，过去几年的希望却在临床III期猝然破灭，罗氏一度只好砍掉IBD管线。另一方面，新上任的CEO Thomas Schinecker正面临营收第三的免疫业务负增长困局——2022年，罗氏只有一款免疫药物实现正增长。如今，IBD赛道的现成果实垂在眼前，等待摘取，罗氏的跃跃欲试也就不难理解。默沙东在6月刚刚掷完108亿美元成功收购Prometheus，获得IBD领域唯二有II期结果的TL1A单抗PRA-023。另外一款能与之抗衡的TL1A抗体，便是RVT-3101，其开发者宣称后者为同类最佳产品。也因此，对RVT-3101虎视眈眈的不只有罗氏。目前罗氏尚未回应该报道。在交易未拍板之前，仍有变局——《华尔街日报》指出，消息人士称谈判仍有可能破裂，并且可能会出现另一个竞争者。至少，与默沙东角逐失败的买家们——艾伯维和BMS，以及更多感兴趣的潜在MNC仍然等位。不过如果一切顺利，罗氏和Roivant可能会在几天内签署协议。1备受追捧的IBD疗法作为一种不易根治的慢性病，炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。在北美和欧洲，分别有超过150万人和200万人受其困扰。广泛的市场带来了强劲收入的可能性，据统计，仅在美国，针对IBD的先进疗法就有年近150亿美元的商业市场，并且规模还在持续增长。 IBD领域存在诸多重磅产品的身影，向来也受MNC青睐。艾伯维是其中的佼佼者，占比公司2022年近50%营收的免疫明星产品们——Humira净收入为35.41亿美元，Skyrizi净收入为13.60亿美元， Rinvoq净收入为6.86亿美元——均实现对IBD领域的覆盖。而回报也是丰厚的，援引Roivant的统计，2021年Humira在IBD领域的累积销售额就已达到70亿美元。来源：Roivant 以Humira为代表的TNF-α疗法是主导IBD市场的一线经典生物制剂，在延长临床缓解、实现粘膜愈合和预防疾病相关并发症等方面，显著改善了IBD患者的预后，即使如此，仍有50%接受这类药物治疗的患者会出现原发性或继发性药物失效。高治疗失败率，等同于存在巨大的未满足临床需求：需要更加有效且安全的治疗方法。在华创研究统计的已获批IBD疗法中，可以看到治疗选择变得多样化，甚至提供了联合治疗的潜力。但由于经典抗TNF生物制剂的缓解率和持久性局限，科学家们持续探索新的靶点与疗法——有证据表明，抗TL1A（TNF配体相关分子1A）抗体或有可能成为IBD市场的下一个“爆点”。来源：华创新药 TL1A属于TNF超家族成员，在炎症和纤维疾病中具有广泛的应用潜力：TL1A独立地介导炎症和纤维化，与许多免疫和纤维化疾病有关，包括多种炎症性疾病如类风湿关节炎、系统红斑狼疮、哮喘、银屑病等，以及肠、肺、肝等器官纤维化。可惜，目前还没有一款TL1A抗体正式接受市场的考验。这赛道虽然崭新，仍有不少药企重磅押注——2022年末，Roivant与辉瑞成立新公司Telavant，专注于开发以及商业化TL1A候选药物RVT-3101；2023年6月，默沙东以108亿美元淘汰掉竞争选手艾伯维和BMS成功收购Prometheus，获得了其主要候选产品TL1A单抗PRA-023。身处舆论中心的RVT-3101和PRA-023，在临床II期试验结果陆续揭晓的背景下，已经成为TL1A抗体向IBD“投石问路”的领跑产品，毕竟其它在研产品多处于临床早期。也因此，大家习惯将这两款候选药物挂钩，讨论谁将夺得最终的FIC之名。270亿美元到底值不值？最先展露成功苗头的是PRA-023，积极的II期数据也让彼时的Prometheus的估值水涨船高，飙升至50亿美元，以至于默沙东最终以溢价75%的价格才拿下交易。而和IBD的百亿美元大市场，以及PRA-023成药潜力相比，高价似乎也没有那么让人难以接受。 Prometheus同时披露了两项实验结果：ARTEMIS-UC II期和APOLLO-CD IIa期。在UC方面，接受PRA-023治疗的患者在第12周时，有26.5%达到临床缓解的主要终点，安慰剂数据仅为1.5%；在CD方面，接受PRA-023治疗的患者有26%达到内镜缓解，49.1%达到缓解，远高于历史安慰剂组不足20%的预设数值。Prometheus一鸣惊人。随后Roivant迅速反击——公布RVT-3101的IIb临床数据（TUSCANY-2），声称RVT-3101更优。TUSCANY-2主要用于评估UC，纳入了245名患有中度至重度溃疡性结肠炎成年患者——是该适应症有史以来进行的最大IIb期研究之一。 UC的治疗目标是活动期诱导缓解，缓解期维持治疗防止复发。在TUSCANY-2实验中，为期12周的诱导期结束时，RVT-3101治疗组（预期III期剂量）中有31%的患者达到临床缓解，安慰剂组仅为12%；当进一步将分析范围缩小到生物标志物阳性患者群中，RVT-3101的治疗效果提升至40%，内镜缓解也从40%提升到56%。在中期分析中，Roivant将RVT-3101的数据与PRA-023进行对比，并看到了明显的差别。不过需要注意的是，这些数字并非来源于“头对头”研究，由于各自试验设计和受试者特征存在差异，还不能完全证明哪一款药物更优。但尽管如此，优秀的结果还是带给Roivant一些“膨胀”的信心。来源：Roivant 在新公司Telavant成立的新闻稿上，辉瑞首席科学官兼全球研究、开发和医疗总裁Mikael Dolsten曾信誓旦旦说道，他们坚信RVT-3101将成为首个为IBD患者提供生物标志物选择的精准药物。 RVT-3101面临的对手不仅只是TL1A抗体竞争者PRA-023，在更广泛的UC领域，Roivant将RVT-3101与已获批的Rinvoq、Stelara、Zeposia以及在研的mirikizumab进行对比，结果似乎也支持了Mikael Dolsten的对外说法。来源：Roivant 此外，TUSCANY-2还是首个具有皮下数据的研究。众所周知，医院环境中进行静脉注射的成本较高，患者的依从性大打折扣，皮下注射的选择无疑更具优势。而除了继续加快UC的注册研究以外，Roivant还在推进RVT-3101在CD以及其他炎症适应症的临床试验。据悉，目前RVT-3101治疗CD的II期研究已经启动，预计将于2024年第4季度获得主要数据。3罗氏准备好了吗？有分析师预测，到2030年，IBD的市场规模将会超过490亿美元。仅这一个机会，就能使得PRA-023或RVT-3101成为“重磅炸弹”。但显然，现实能延展出更多可能性——TL1A抗体的特性赋予其在免疫领域，比如哮喘、银屑病、类风湿性关节炎等应用的可能性，它们也是潜力巨大的市场。其实先前，罗氏曾尝试过IBD领域的药物开发。例如Etrolizumab，这是一款双效抗整合素疗法，选择性抑制α4β7和αEβ7、控制免疫细胞进入肠道及其对肠道的炎症作用。当Etrolizumab已经步临床III期、只差临门一脚时，却变故横生——在针对先前没有接受过抗TNF疗法治疗的中重度活动性UC患者中开展的4项双盲、安慰剂对照III期研究中，2项评估该药物维持疗效的实验均失败，2项评估诱导疗法的研究结果好坏参半。最终，2020年罗氏选择放弃相关UC适应症的继续开发，对于Etrolizumab在CD适应症的表现却仍抱有一丝希望。只是这希望，最终于今年2月正式宣告破灭。但现在，罗氏有计划投入70亿美元，通过引入RVT-3101，来获得在热门IBD赛道与默沙东挑战的可能机会。如果该交易得以达成，这将成为Thomas Schinecker走马上任以来达成的规模最大交易之一。Thomas Schinecker的资历颇深，供职于罗氏20年，自2019年以来一直担任罗氏诊断部门的CEO。在他的领导下，罗氏斥资18亿美元收购了GenMark Diagnostics，后者是首批获得COVID-19检测监管许可的公司之一。大流行期间，COVID-19检测试剂盒收入有力推动罗氏诊断业务营收大幅增长。来源：罗氏官网免疫部门是罗氏药物创收的第三大板块。2022年，由于住院的新冠患者减少，抗炎药Actemra/RoActemra销售额下降了22%；在仿制药竞争下，用于治疗特发性肺纤维化的Esbriet的销售额也下降了31%……总体来看，罗氏的免疫管线中除了被慢性寻麻疹适应症推动的Xolair仍然呈正向增长趋势以外，其他免疫产品陷入了增长疲软的困境。 Thomas Schinecker试图唤醒免疫管线的增长引擎。至于罗氏能否真的拿下RVT-3101，或许只得等来自双方的正式信息披露。在此之前，罗氏的BD们可能还得继续在市场上奔走，为这家巨头寻找新的强劲候选药物。参考文献：1.Prometheus Biosciences Announces Positive Results for PRA023 in Both ARTEMIS-UC Phase 2 and APOLLO-CD Phase 2a Studies Enabling Pathway to Both First-in-Class and Best-in-Class Anti-TL1A mAb；GlobeNewswire2.Fresh from Pfizer deal, Roivant posts 'best-in-class' ulcerative colitis data on rival to Prometheus prospect；Fierce3.Roche lets go of etro, dumping phase 3 Crohn's prospect 18 months after posting weak colitis data；Fierce4.创新药周报20230716；华创新药