生物类似药接踵而至，K药如何打破“最短命药王”魔咒？

2024-04-24

生物类似药临床3期专利到期临床1期

2024年2月1日，默沙东公布2023年业绩，其当家花旦Keytruda（帕博利珠单抗，俗称K药）迎来历史性高光时刻，全年营收250.11亿美元，荣登2023年“药王”宝座。不过默沙东并非高枕无忧。一方面，诺和诺德的司美格鲁肽2023年销售额已达212亿美元，且增长势头强劲，未来极有可能超越K药成为新药王。另一方面，K药的一些关键专利将在2028年到期，目前其生物类似药来势汹汹，布局厂家不乏安进、山德士等巨头。内忧外患下，K药有可能成为史上“最短命药王”。那么，默沙东为保卫K药做了哪些尝试？虎视眈眈的生物类似药据不完全统计，目前已有近10家药企的K药生物类似药进入临床试验阶段，最快的已进入III期临床。今年3月15日，安进在Clinicaltrials.gov网站上注册了K药生物类似药ABP 234的III期临床试验。该研究计划入组927例晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，预计2027年10月完成。无独有偶，去年12月1日，仿制药巨头山德士登记了一项K药生物类似药GME751与K药的头对头临床试验，将在需要K药辅助治疗的已切除晚期黑色素瘤患者中对GME751与K药进行比较。同年12月7日，山德士再次登记了一项GME751的III期头对头试验，该试验旨在比较GME751和K药在未经治疗的转移性非鳞状NSCLC患者中的有效性、安全性和免疫原性。试验计划入组720例患者，按1:1的比例随机接受GME751或K药联合化药治疗。以上两项试验均预计将于2026年完成。另外，三星Bioepis也加入了K药生物类似药的竞争行列。三星Bioepis原由三星生物与渤健公司共同成立，后渤健公司将三星Bioepis股权出售给三星生物。三星Bioepis主要聚焦于生物类似药研发，目前产品已经覆盖依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、雷珠单抗等6大品类。今年2月21日，三星Bioepis宣布启动K药生物类似药SB27的I期临床试验，旨在比较SB27与K药在完全切除和辅助铂类化疗后的II-IIIA期NSCLC患者中的药代动力学、疗效、安全性等。视线回到国内，今年2月底，百奥泰在Clinicaltrials.gov网站上注册了K药生物类似药BAT3306一线治疗非鳞状NSCLC的III期临床试验，计划入组676例NSCLC患者，试验主要终点包括药代动力学、临床等效性等，预计将于2027年初步完成该试验。去年12月，齐鲁制药也在Clinicaltrials.gov网站上注册了其K药生物类似药QL2107的I期临床试验，该试验计划入组168例健康志愿者，预计2024年6月完成。除此之外，复宏汉霖也申报了K药类似药HLX17的临床试验。目前无论是海外还是国内，盯着K药生物类似药的企业都不在少数。倘若未来几年生物类似药产品顺利上市，K药的市场份额将很快被蚕食，K药保卫战迫在眉睫。那么为保药王之位，默沙东做了哪些尝试？拓展适应症事实上，自2014年K药首次获FDA批准以来，默沙东一直不曾停下拓展其适应症的脚步。截至目前，K药已在美国获批约40项适应症，覆盖黑色素瘤、肺癌、肝癌、头颈癌等多个瘤种，在中国也获批十余项适应症。K药在国内获批的适应症来源：公开资料打造K药基石属性，探索联合治疗模式在拓展适应症过程中，联合疗法是重要维度。据悉，默沙东在高达1600多项临床试验中研究K药联合各种治疗方案在不同瘤种中的作用，包括与溶瘤病毒、ADC、mRNA肿瘤疫苗等的联合使用。2020年7月，默沙东与溶瘤病毒领域明星公司Oncorus开展临床试验合作，以评估Oncorus的ONCR-177联合K药治疗晚期和/或难治性皮肤、皮下或转移性淋巴结实体瘤患者的效果。不过该联用疗法的I期临床试验结果并不尽如人意，随后该管线被砍。在与ADC联合方面，K药联合安斯泰来的靶向Nectin-4 ADC产品维恩妥尤单抗（Padcev）Nectin-4 ADC产品维恩妥尤单抗（Padcev），在一线治疗尿路上皮癌中降低53%的死亡风险，佐证了K药与ADC联合的效果。目前，该联合方案用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的补充生物制品许可申请（sBLA）获FDA优先审评，PDUFA日期为2024年5月9日。由于ADC联用可成为K药的强力辅助，因此默沙东将重金砸向ADC领域。于是就有了默沙东与科伦博泰的3次牵手，以及与第一三共220亿美元的合作。围绕ADC，默沙东共达成了8项交易。日前，默沙东在Clinicaltrials.gov网站上注册了两项MK-2870的全球III期临床试验，分别用来评估MK-2870单药或联用K药在特定类型乳腺癌和NSCLC患者中的疗效。MK-2870是科伦博泰研发的一款靶向Trop2的ADC 产品，由靶向Trop2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的连接子和新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成。此次注册的两项临床试验分别是将MK-2870与K药联用头对头对比K药，用于辅助治疗既往接受新辅助K药与含铂双药化疗且手术后未达到病理完全缓解的NSCLC患者（可切除的II期-IIIB期），计划入组780例患者，预计2034年2月初步完成。另一项研究则是评估MK-2870单药或联合K药治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌的全球Ⅲ期临床试验，计划入组1200例患者，预计在2027年7月初步完成。除了上述两项联用疗法外，K药还与吉利德的Trop2 ADC Trodelvy联用开展一线治疗三阴性乳腺癌（TNBC）和NSCLC的临床试验。2022年，K药又再次联手阿斯利康/第一三共的Trop2 ADC DS-1062（Dato-DXd），冲击PD-L1低表达NSCLC。值得一提的是，这些研究的对照组均为K药单药。未来K药将与ADC擦出什么样的火花，值得期待。在与mRNA肿瘤疫苗联用方面，2023年12月，默沙东宣布启动III期INTerpath-002研究，该研究旨在评估Moderna的肿瘤mRNA疫苗mRNA-4157联合K药辅助治疗完全切除的II、IIIA或IIIB期NSCLC患者的有效性与安全性。mRNA独有的优势在肿瘤领域极具想象空间，与K药联合，或许可成为下一个癌症治疗范式。除此之外，肿瘤电场、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞疗法）、微生物、CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞）等前沿疗法也出现在K药联用方案中。向疾病早期迈进，加注辅助治疗赛道2023年10月，默沙东发布了K药在早期NSCLC治疗的III期临床数据。在这项名为KEYNOTE-671的III期临床试验中，K药用于可切除的II期、IIIA 期或IIIB期NSCLC围手术期治疗达到了主要终点OS。基于此项研究，FDA批准了K药与含铂化疗联用作为术前新辅助治疗，并在术后单药作为辅助治疗，用于治疗可切除NSCLC患者。此外，默沙东还在黑色素瘤、肾细胞癌、TNBC等领域进一步探索K药早期治疗的潜力。K药迈入疾病早期阶段，预示着其适应症范围进一步扩大。如今看来，默沙东已把持续拓宽K药联用疗法，作为K药破局的“利器”。最终能在多大程度上延长K药的生命周期，仍待观察。总之，K药的卫冕之路仍任重道远。参考来源1.clinicaltrials.gov2.医麦客《默沙东K药的“药王保卫战”：物尽其用、联合百搭》3.FDA grants priority review to Merck’s application for Keytruda plus Padcev (enfortumab vedotin-ejfv) for the first-line treatment of patients with locally advanced or Metastatic Urothelial Cancer.4.新康界《准药王”突围战：默沙东“K药”推进早期肺癌治疗》