吲哚是一种芳香杂环分子,具有一个苯环和一个含氮吡咯环组成的双环结构。
吲哚中的氮原子提供一对孤对电子,形成共轭体系,从而稳定了吲哚结构。
这对孤电子使吲哚化合物呈现弱碱性(pKa=16.2和pK,=17.6)。
由于吡咯环的电子密度相对较高以及氮原子的共轭效应,吲哚可以在其吡咯环的3位发生亲电取代反应(图la)。 图 1 (a)
全球有超过70种含有吲哚的合成药物在市场上销售,并被证明具有良好的医疗效果(图1b)。用于治疗的疾病包括糖尿病、癌症、白血病、丙型肝炎、心理障碍和其他临床问题。自2015年起,美国(FDA)专门批准了14种含吲哚药物,其中3种是在2021年批准的(图2)。 昂丹司琼(2)是一种血清素5-HT3受体拮抗剂,用于预防癌症治疗期间和手术后的恶心和呕吐(图3a)。 图 3 (a) 双氢麦角胺(1)和昂丹司琼(2)的结构。(b) 双氢麦角胺(1)与其靶点(左)和昂丹司琼(2)与其靶点(右)的关键靶点相互作用。 替加色罗(3)在临床相关水平上被认为是5-HT(4)受体的激动剂和5-HT(2B)受体的拮抗剂,其作用之一是使受损的胃肠道运动恢复正常。 多拉司琼(4)用于中度致吐的癌症化疗以及术后恶心和呕吐的治疗(图5)。它是一种高效、选择性的血清素5-HT3受体拮抗剂。 环氧化酶(COX)被称为前列腺素G/H合成酶,而吲哚美辛是一种非特异性的可逆性环氧化酶抑制剂。吲哚美辛(18)属于吲哚-3-乙酸类,其官能团包括对氯苯甲酰基、甲基和甲氧基。它是一种非甾体抗炎药(NSAID), 具有消炎、镇痛和解热的特点(图11a)。 Etodolac(20)是一种非甾体抗炎药,具有消炎、镇痛和解热作用(图13a)。以前被认为是一种非选择性COX抑制剂,但现在被认为对COX-2的选择性是COX-1的5-50倍。 Carprofen(21)是兽医用作缓解老年犬关节炎症状的辅助疗法的一种非甾体抗炎药,人们认为卡洛芬(21)的作用机制是抑制环氧化酶的活性。 Lisuride(23)可能是某些血清素受体的激动剂,也可能是多巴胺D1受体的拮抗剂。可降低催乳素水平,适量服用可阻止偏头痛,从药理上讲,(23)是还是一种帕金森氏症药物。 甲基麦角新碱(26)是一种麦角生物碱,临床上用于预防和治疗产后和流产后出血(图17)。这种药物与多巴胺D1受体结合,作为一种拮抗剂发挥作用,可增强平滑肌的张力、节奏和节律性收缩的幅度。 卡维地洛(29)通过阻断β肾上腺素受体防止运动引起的心动过速, 它对α-1肾上腺素能受体的作用可使血管平滑肌放松,从而降低外周血管阻力和血压。 2015年2月23日,FDA批准口服去乙酰化酶(DAC)抑制剂Panobinostat(42)用于治疗多发性骨髓瘤(图29a)。(42)在体外与人体血浆蛋白的结合率约为90%,这与其浓度无关。其吲哚环可以通过与Asn645的氢键相互作用为SAR创造一个稳定的框架(图29b)。 总体而言,在FDA批准的药物中,含有吲哚环的药物数量在不断增加。在药物分子中引入吲哚砌块也已成为药物化学和药物设计中的一种常见策略。现有的含吲哚药物因其特殊的结构,在抗癌、抗炎和抗病毒等方面具有显著的临床价值。
参考文献:DOI: 10.1039/d3md00677h