数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
泛癌种靶点新星—
TROP2
2022-07-05
·
生物制药小编
小分子药物
免疫疗法
加速审批
放射疗法
CSCO会议
抗体药物偶联物
抗体
突破性疗法
ASCO会议
近期大事件回顾今年6月29日,
科伦博泰
的
靶向TROP2 ADC药物SKB264
TROP2
ADC药物SKB264治疗
局部晚期或转移性三阴性乳腺癌
被拟纳入突破性治疗品种。这是国产首款自主研发的
TROP2 ADC
,目前正在中、美开展针对多个瘤种的临床试验。同日,
映恩生物
注册了
TROP2 ADC药物DB-1305
TROP2
ADC药物DB-1305的1/2期临床试验(NCT05438329)。6月22日,
第一三共
宣布全球关键性Ⅲ期头对头试验TROPION-Lung01试验完成中国首例受试者给药,旨在评估既往经治的
晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
患者中,
Dato-DXd
(
datopotamab deruxte
can一款TROP2靶向抗体偶联药物)对
多西他赛
的治疗效果。6月7日,NMPA批准了
云顶新耀
的提交的新药
戈沙妥珠单抗(Trodelvy,Sacituzumab govitecan)
的上市申请,这是国内第一个上市的
TROP2 ADC
TROP2
ADC。获批适应症为:治疗接受过至少两种系统治疗的
不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌
成人患者。5月16日,
科伦药业
将旗下生物大分子
肿瘤
管线授权给
默沙东
,总包超过14亿美元,大概率是核心管线
Trop2 ADC
Trop2
ADC或
HER2 ADC
HER2
ADC。自2020年FDA批准全球首款
靶向TROP2 ADC药物IMMU-132(Sacituzumab Govitecan,戈沙妥组单抗)
TROP2
ADC药物IMMU-132(Sacituzumab Govitecan,戈沙妥组单抗)以来,国内已申报了多款
Trop2 ADC
Trop2
ADC新药,其中
云顶新耀
引进的
Trodelvy
已在中国获批上市,国内首款自主研发的
Trop2 ADC
(
科伦药业
,
SKB264
)也已进入3期临床阶段。吉满生物根据市场需求和研究现状,推出构建
TROP-2
过表达稳定细胞系的服务(详细数据见文末),可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求,助力抗体药物临床申报。靶点概述
Trop-2
全称为人滋养细胞表面抗原,是由染色体1p32区域的
Tacstd2
基因编码表达的细胞表面糖蛋白,属GA733蛋白家族。
Trop2
有323个氨基酸,由疏水性前导肽、细胞外结构域、跨膜结构域和胞质尾部组成,
Trop2 EC
包含1个独特的富含二硫键的结构域(CRD)、1个酪球蛋白I型结构域(TY)和1个半胱氨酸缺乏结构域(CPD),使
Trop2 EC
能够形成一种稳定的二聚体。
TROP-2
结构(参考1)研究发现,
Trop-2
在各种人类
上皮癌
中高度表达,包括
乳腺癌
、
肺癌
、
胃癌
、
结直肠癌
、
胰腺癌
、
前列腺癌
、
宫颈癌
、
头颈癌
和
卵巢癌
等。
Trop-2
的过表达在
肿瘤
生长过程中起着关键作用。此外,在
乳腺癌
等几种
癌症
中,
Trop-2
与
肿瘤
细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程,其高表达与
肿瘤
患者生存期缩短及不良预后密切相关。这些特点使得
Trop-2
成为了抗癌药物开发的潜力靶点之一。
Trop 2
调节几种信号分子并参与与
肿瘤
发生有关的信号通路,如钙信号、
β-catenin
信号、细胞周期蛋白表达和纤维蛋白粘附。致癌信号通路(参考1)1)一旦细胞质尾部的丝氨酸残基(S303)被蛋白激酶C(PKC)磷酸化,就会促进磷脂酶C(PLC)将4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解为肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)和去乙酰甘油(DAG)。IP3与IP3受体相互作用,导致钙离子从内质网释放,激活有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK),随后增加磷酸化的细胞外信号调节激酶(ERK)1/2水平。激活的
ERK
信号导致诱导激活
蛋白1(AP-1)
转录因子,这是
肿瘤
发生过程中
肿瘤
相关靶基因的关键调节器。自由Ca2+和DAG的增加也可以反过来以正反馈的方式激活PKC,并导致NF-κB途径的激活;2)
Trop 2
协助细胞质
RACK1
定位到细胞膜上,使其接近整合素β-1,减少纤维蛋白与整合素β-1的结合,从而降低细胞粘附力,促进细胞侵袭和转移;3)几种酶如TNF-α转换酶(TACE)、y-分泌酶、预设蛋白1/2(
PS-1
,
PS-2)
,参与
Trop 2
蛋白的裂解,裂解的两种产物:细胞内结构域(ICD)和细胞外结构域(ECD)。β-catenin与
ICD
在细胞核内共定位,并上调下游细胞周期蛋白D1和
c-myc
的表达,从而导致细胞生长。调控细胞周期介导
ERK
-MAPK信号通路,
ERK
属于MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)通路的亚家族, 是将信号从表面受体传导至细胞核的关键。
Trop2
表达使磷酸化的
ERK1/2
的水平上调,从而增加
细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)
和
细胞周期蛋白E(Cyclin E)
的表达,进而介导细胞周期进程,参与
肿瘤
的增殖和转移。研究发现,在人胰腺导管上皮细胞和
结直肠腺癌
细胞中,
Trop2
的高表达能够激活
ERK
-MAPK信号通路。
肿瘤
侵袭
Trop2
可通过增加激活PKCa所需的细胞内钙浓度,间接导致足小体(控制机制金属蛋白酶活性的粘附结构,可以充当侵入细胞的粘附位置)形成,PKCa可随后磷酸化
Trop2
并通过Src、
Cdc42
和RhoaA发出信号以诱导足小体的形成,增加
肿瘤
的侵袭能力。通过
PI3K
/
AKT
信号通路促进
肿瘤
增殖,在
卵巢癌
等
肿瘤
中,
Trop2
高表达会激活
PI3K
/
AKT
信号通路, 促进
肿瘤
细胞系生长迁移。
肿瘤
凋亡抵抗
Trop2
通过表达mTrop2和与
IGF-1
两个途径激活MAPK途径。mTrop2可增加磷酸化MAPK(
ERK1
/
ERK2)
的水平,
IGF-IR
在经历了构象和自磷酸化后,通过
胰岛素受体底物1-4(IRS1-4)
和Src触发MAPK的激活。
ERK
活性增强可诱导FOXO3a(功能为诱导细胞死亡)在S294、S344和S425残基处的磷酸化,这可能导致其被
MDM2
泛素化,然后被体内的UPS(泛素-蛋白酶体系统)降解,从而提供促进
肿瘤
细胞存活的抗凋亡信号。介导
IGF-1R
信号通路,在
肺癌
细胞中,
Trop2
与
胰岛素样生长因子1(IGF-1)
形成复合物,从而激活下游的PIP2和
Ca2
+,调节
胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)
信号,减弱
IGF-1R
信号通路。在
肿瘤
微环境中,
Trop2
胞外段甲状腺球蛋白I型结构域与IFG-1结合形成复合物,阻断IFG-1和IFG-1R结合,抑制
IGF-1R
信号介导的
β-catenin
/
slug
等基因表达的激活,从而介导
肿瘤
细胞的增殖、迁移等过程。竞争格局全球在研的
TROP2 ADC
TROP2
ADC已经超过20款,而进入临床的国产
TROP2 ADC
TROP2
ADC已超过8款:
Trodelvy
这款药原研药厂是
Immunomedics
,由人源抗
TROP-2
单抗Sacituzumab、马来酰亚胺Linker以及中等毒性的
DNA拓扑异构酶
抑制剂SN-38组成,DAR为7.4。该药针对泛癌种,目前FDA已经批准了
Trodelvy
用于治疗
尿路上皮癌
、
三阴乳腺癌
,今年2月获得新加坡卫生科学局(HSA)批准在新加坡上市,用于治疗既往接受过至少两种系统治疗的
不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌
成人患者。4月13日,
Trodelvy
获得FDA加速批准
局部晚期或转移性尿路上皮癌
。6月在国内获批上市,用于治疗接受过至少两种系统治疗的
不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌
成人患者。在中国获批主要基于2b 期 EVER-132-001 研究的顶线结果,该研究以 38.8% 的客观缓解率(ORR)达到其主要终点。这项研究在中国的80名患者中开展,所得结果与全球 3 期 ASCENT 研究的结果一致,因此显示其在中国人群中具有相似的疗效和安全性。
Trodelvy
先发优势明显,且短期内独占
TROP2 ADC
TROP2
ADC市场。2021年
Trodelvy
销售额为3.8亿美元,预计2024年可达14.4亿美元。目前在中国还有二线
尿路上皮癌
、
HR
阳性乳腺癌
、
非小细胞癌
等适应症在研。
DS-1062Dato-DXd(DS-1062)
DS
-1062Dato-DXd(
DS
-1062)是一款将靶向Trop2蛋白的单克隆抗体与DXd连接起来的ADC,DAR大部分为4。目前该药物治疗
非小细胞肺癌(NSCLC)
和
三阴性乳腺癌(TNBC)
的临床已进入3期,从2021年披露的信息来看,1期研究纳入180例经治的
NSCLC
,分别接受三个不同剂量
Dato-DXd(DS-1062)
DS
-1062)。74%-88%的患者接受过免疫治疗,96%-98%的患者接受过含铂化疗,82%-90%的患者为
非鳞癌
,14%-19%的患者为
EGFR
突变,34%-41%的患者有脑转移。安全性尚可,数据见下图:
Dato-DXd
治疗驱动基因异常NSCLC的ORR为35%,中位缓解持续时间(mDOR)为9.5个月。34例患者报告有驱动基因异常,包括
EGFR
突变(85%)、
ALK
融合(9%)、
ROS1
融合和
RET
融合各3%。41%的患者先前接受过免疫治疗,91%的患者接受过含铂化疗,85%的患者接受过
TKI
靶向治疗,69%接受过
奥希替尼
治疗。
Dato-DXd
治疗此前接受过以拓扑酶抑制剂为载荷的ADC药物的TNBC患者中,ORR高达52%:
SKB264
这款药是
科伦博泰
自主开发,由靶向
TROP-2
的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker连接着新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成。目前该药正在中国和美国开展针对多个瘤种的临床试验。目前
SKB264
已有3项临床试验申请获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,包括:
SKB264
单药用于治疗
晚期实体瘤
;
SKB264
联用KL-A167(抗
PD-L1
单抗)分别用于治疗
晚期或转移性非小细胞肺癌
和
三阴性乳腺癌
;
SKB264
单药用于至少经二线治疗失败的
晚期或转移性三阴性乳腺癌
患者的3期注册临床试验。2021年9月26日,
科伦药业
在CSCO年会上公布了
SKB264
的Ⅰ期临床数据。在17例患者中,7例患者的疾病出现了缓解,总缓解率达41.2%;
肿瘤
缩小或保持稳定的患者,即疾病控制率(DCR)达70.6%。其中,5名
三阴乳腺癌
患者中2例实现部分缓解,5名
卵巢癌
患者中3例实现部分缓解。总体来看,在初步临床试验中
SKB264
展示出了不错的效果。
JS108
/
DAC-002
2019年12月,
君实生物
以3000万元首付款,不超2.7亿元里程碑款,获得了
多禧生物
DAC-002
的独占许可。2020年7月21日,
JS108
获批进行针对
晚期实体恶性肿瘤
的临床试验。这款ADC是抗
Trop-2
单抗通过智能连结体偶联抗
微管蛋白Tubulysin B
类似物的药物,发表在oncotarget的一篇研究显示,tubulysins具有较强的细胞毒活性。从竞争格局来看,国内
TROP2 ADC
TROP2
ADC并不乐观,毕竟前有
Trodelvy
抢先占位,后有Enhertu近亲
DS-1062
DS
-1062已在国内获批临床。其他策略除了ADC,针对
TROP2
靶点还有其他解题思路。已有研究显示,在重组cDNA表达库(SEREX)的血清学分析中,31%的
食管鳞状细胞癌
患者血清中存在
抗Trop 2自身抗体
Trop 2
自身抗体。血清中
Trop 2自身抗体
Trop 2
自身抗体的水平与
肿瘤
的大小相关,这意味着
Trop 2
可能在
癌症
患者中具有免疫原性。早期的研究显示,
Trop 2
可以被人类细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)识别;同时,
Trop 2
特异性CTL对相应的转染靶细胞表现出高特异性的细胞毒特性,随后,一系列单抗被开发出来。一种小鼠特异性单克隆抗
Trop 2
抗体RS7-3G11(RS7)具有针对人类
肺鳞状细胞癌
的
胰腺癌
反应性,以及该抗体的人源化等效物(hRS7)在多种
肿瘤
中表现出体外抗
肿瘤
活性,如
乳腺癌
、
肺腺癌
、
卵巢癌
、
子宫癌
和
宫颈癌
。RS7与靶细胞结合后迅速内化,因此,可以成为免疫结合物的潜在候选者。有报道称,放射性标记或兰比尔酶融合的RS7能有效地靶向和治疗
癌症
。此外,从噬菌体库中分离出来的针对
Trop 2
胞外结构的人类抗原结合片段(Fab)通过诱导
浸润性乳腺导管癌
细胞和
乳腺癌
异种移植的细胞凋亡,对
肿瘤
生长表现出抑制作用。尽管已经产生了几种抗
TROP2
抗体,但在体内模型中,当作为裸抗体而不与药物、毒素或放射性同位素连接时,它们并没有表现出明显的抗
肿瘤
活性,直到开发出两种新型抗
TROP2
抗体AR47A6.4.2和Pr1E11,这两款抗体显示出明显的体内抗
肿瘤
活性。由于低内化活性和高细胞表面保留,这些抗体在体内显示了强大的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(ADCC),表明
抗Trop 2抗体
Trop 2
抗体对治疗
实体瘤
有潜在的治疗价值。然而,最近没有进一步的数据报道。各种细胞毒性T细胞重定向双特异性抗体通过结合位于T细胞和
肿瘤
细胞上的两种不同的抗原,在临床前和临床上显示了治疗效果。一种由抗CD3 scFv共价连接到稳定的
Trop 2靶向Fab二聚体的
Trop 2
靶向Fab二聚体的三价双特异性抗体已被证明在体外和体内有效地诱导T细胞介导的对表达
Trop 2
的癌细胞的杀伤,这表明
Trop 2
有可能通过双特异性抗体诱导的免疫学协同作用作为目标。其他思路如小分子抑制剂、抗
TROP2
CAR-T等都已有企业在尝试,期待未来能有更多选择供医患选择。用心做好细胞,为更好的靶向药吉满生物科技(上海)有限公司,是一家专业从事生物科技前沿技术研发的高新技术企业。十年专注病毒包装,稳定株构建,拥有上千株细胞系构建经验,可提供过表达、报告基因、基因敲除等多种稳定株构建服务。GM-C12880 H_TROP2 CHO-K1 Cell Line同时,吉满生物助力药物研发,紧随前沿靶点资讯,储备几百株现货细胞,覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域近200余个靶点。2020年底成立专业细胞系子品牌DDXCELL,同时已建立了DDXCELL现货查询小程序。截止当前已布局近200个热门靶向药靶点500余株细胞系,旨在助力、加速大分子早期研发,做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。细胞系现货查询请扫码👇参考:1.doi:10.20944/preprints202012.0062.v12.https://doi.org/10.18632/genesandcancer.403.https://doi.org/10.18632/oncotarget.25615
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
四川科伦博泰生物医药股份有限公司
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
上海君实生物医药科技股份有限公司
[+6]
适应症
实体瘤
肺腺癌
肿瘤
[+20]
靶点
Trop-2
HER2
CTNNB1
[+28]
药物
DAC-002
Trop2-adc
Anti-HER2-4AP ADC(Catalent Biologics)
[+10]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
第一三共ADC药物DS-8201专利调研实务指南
智慧芽生物医药
2024年3月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
THR-β 激动剂药物进展及专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务