一个月两起重磅交易，CNS赛道风起？

2024-01-02

并购临床3期临床2期申请上市临床结果

2023年的最后一个月，中枢神经系统（CNS）领域并购活跃。短短一个月时间，就有BMS、艾伯维两大MNC进行CNS领域的交易。巨头的重金布局，使素有“研发黑洞”之称的CNS药物研发再次引起市场关注。140亿美元，BMS收购神经科学公司Karuna Therapeutics2023年12月22日，BMS宣布，已和Karuna Therapeutics达成最终合并协议：BMS已同意以每股330美元的现金收购Karuna，总股本价值为140亿美元。Karuna是一家生物制药公司，致力于为患有精神和神经系统疾病的患者开发变革性药物。其核心产品为KarXT，这是一款口服M1/M4型毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂，由毒蕈碱激动剂Xanomeline和毒蕈碱拮抗剂Trospium组成，其中Trospium是已经批准上市的抑制剂（用于抑制膀胱过度活动）。这样的组合使得与精神疾病症状有关的中枢神经系统中的毒蕈碱受体优先被激活，而其他外周组织不被激活，从而减少药物的副作用，有望为精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍提供新的治疗手段。2023年12月14日，Karuna在柳叶刀上公布了KarXT的III期EMERGENT-2临床结果，在精神分裂症成年患者中，接受KarXT治疗的精神分裂症患者的显性症状（如幻觉、妄想）和隐性症状显示有临床意义和统计学意义的减少，且总体耐受性良好。目前，KarXT用于治疗成人精神分裂症的新药上市申请（NDA）已获得FDA受理，PDUFA日期为2024年9月26日。另外，KarXT还处于其他适应症的注册试验中，评估其作为精神分裂症现有标准护理药物的辅助治疗，及用于治疗阿尔茨海默病患者精神病的疗效和安全性。除KarXT外，Karuna的另一款在研产品KAR-2618被开发用于治疗焦虑症。通过此次收购，BMS将扩充其CNS管线。87亿美元，艾伯维收购Cerevel Therapeutics2023年12月6日，很少做并购的艾伯维宣布已与Cerevel Therapeutics达成协议，将以约87亿美元的现金收购Cerevel。此次收购包括Cerevel的神经系统科学管道系统，包括多种临床阶段和临床前候选产品，具有治疗精神分裂症、帕金森病和情绪障碍等多种疾病的潜力候选药物。Cerevel的主要晚期资产包括Emraclidin、Tavapadon、Darigabat和CVL-354等。Emraclidine是一款具有高选择性的靶向毒蕈碱m4正向变构调节剂（PAM），被认为是潜在的BIC药物和下一代抗精神病药物，可能对治疗精神分裂症患者有效，目前正在开展两项II期注册性临床试验。此外，Emraclidine在阿尔茨海默病和帕金森病等痴呆相关精神病方面也有一定的治疗潜力，已启动I期在老年健康志愿者中的多次剂量递增实验，以评估安全性、耐受性和药代动力学。未来，Emraclidine与KarXT可能存在同类竞争关系。Tavapadon是一种用于治疗帕金森病的口服多巴胺D1/D5受体部分激动剂，有潜力成为治疗帕金森病的FIC药物，处于临床III期阶段。目前正在进行针对帕金森病的单一疗法（早期）试验、辅助疗法（晚期）试验、相应的开发标签拓展试验。Darigabat是一款α2/3/5选择性GABAA受体正向变构调节剂，正在开发用于治疗难治性癫痫和恐慌症，处于II期临床阶段。CVL-354是一种潜在BIC kappa型阿片受体（KOR）拮抗剂，目前处于I期临床阶段。与现有的重度抑郁障碍（MDD）疗法相比，CVL-354有潜力显著提高疗效和耐受性。此次收购完成后，艾伯维将进一步扩大在神经科学领域的影响力。短短一个月时间，两大MNC都重金押注CNS赛道，这让该领域吸引了业界众多关注。其实，CNS领域一直是医药行业一个重要的细分赛道，只不过，其研发历程屡屡碰壁。引无数药企竞折腰简单来说，CNS领域药物主要分为两大类：一、精神心理科疾病药物，如抑郁症、焦虑症、双向情感障碍等。二、神经科疾病用药，如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（渐冻症）等。由于CNS发病机制复杂，近年来CNS领域药物研发取得的重要进展较少。塔夫茨大学药物开发研究中心曾对1995-2007年期间的274种CNS药物和1168种非CNS药物临床进行研究分析，发现FDA最终批准上市的CNS药物的成功率不到非CNS药物批准率的一半（分别为6.2%和13.3%）。在这些折戟的药企中，不乏MNC巨头。如罗氏于2023年5月终止了其精神分裂症候选药物Ralmitaront的II期临床试验。Ralmitaront是一种痕量胺相关受体1（TAAR1）激动剂，该II期研究旨在评估Ralmitaront相较于安慰剂用于治疗精神分裂症或分裂情感障碍阴性症状患者的疗效。试验终止的原因是中期分析表明Ralmitaront不太可能在该研究中达到主要终点。同样终止试验的还有默沙东。2023年9月和10月，出于对肝毒性的担忧，默沙东先后终止了其口服新药MK-1942的两项II期临床，分别是作为治疗难治性抑郁症的辅助治疗，以及作为轻度至中度阿尔茨海默病的辅助治疗。同样是在2023年10月，制药巨头诺华证实其已经取消了一项治疗与自杀意念相关的重度抑郁症 MIJ821管线的II期临床试验。发言人表示，该决定是“在对现有数据进行益处风险评估后”做出的。MIJ821是诺华于2020年12月以最高达7.7亿美元的价格从生物医药企业Cadent Therapeutics收购的。MIJ821管线的II期临床试验终止，也意味着诺华这笔高达7.7亿美元的收购就此落空。在CNS领域折戟的案例远不止这些。究其原因，主要是在CNS新药研发中，药物有效穿透血脑屏障是其特有的难点。由于血脑屏障的存在，能够进入神经中枢的药物分子非常有限，这对药物设计提出了更高的要求。另外，进入大脑中的药物浓度也无法进行直接的测量，药物浓度与临床终点的联系过于复杂，这也给造成了CNS新药开发造成了困难。不仅如此，CNS药物研发的动物模型存在局限性，临床试验评估主要靠量表，而量表具有一定的主观性等，都在制约着CNS赛道药物的研发。与新药研发困难相对应的，是神经系统疾病在现代疾病发病率中日益增长的占比，如阿尔茨海默病、帕金森病、中枢神经系统肿瘤、精神分裂症、抑郁症等。据弗若斯特沙利文数据显示，2019年全球CNS药物市场规模为1245亿美元，为第四大药物市场；未来15年，CNS药物市场预计保持稳定增长，2034年将达到1721亿美元。2019年中国CNS药物市场规模为296亿美元。未来15年，中国CNS药物预计实现快速增长，2034年达到571亿美元。放眼整个CNS，其医疗需求缺口都很大。本土企业的CNS布局情况为了顺应未满足的临床需求，国内近年来也涌现了很多CNS新药研发企业。绿叶制药围绕CNS领域，公司已形成一系列优势显著的产品组合：2023年1月，在美获批的Rykindo（利培酮缓释微球注射剂）是首个由中国药企自主研发并在美获批的CNS新药；2022年11月，在国内获批的1类新药若欣林（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）为中国首个自主研发的、用于治疗抑郁症的化药1类创新药。在研产品中，棕榈酸帕利哌酮注射液LY03010（精神分裂症）、注射用罗替戈汀缓释微球LY03003（早期帕金森病）、VMAT2抑制剂LY03015（迟发性运动功能障碍）等多个在研新药亦在中国及海外市场同步开发。恩华药业作为国内医药行业中唯一一家专注于CNS细分市场的上市企业，其产品涵盖麻醉镇痛类、精神类和神经类等药物。建立了国际领先水平的CNS药物新靶点挖掘及分子生物学信息平台，拓展了多巴胺、谷氨酸受体等多种中枢神经系统药物靶标，建立了高端中枢神经递药系统研发平台。进入临床阶段的药物涵盖帕金森病、抑郁症、精神分裂症等。中泽医药成立仅两年多的时间，在自主研发和引进相结合的模式下，已建立了包括11款候选药物的产品管线，领域涵盖精神分裂症、抑郁、成瘾戒断、阿尔茨海默病等CNS疾病。其中，针对精神分裂症的创新药物ZZ6398已完成I期临床。结语与肿瘤领域相比，全球范围对CNS疾病的研究起步晚，所获得的科研资金支持也较少。不过，随着人类生活环境的改变和寿命的延长，CNS疾病正成为全球最大的疾病负担之一。据一项WHO评估显示，全球范围内超过10亿人口饱受CNS疾病困扰，他们迫切需要新的治疗选择。在这种背景下，CNS新药研发正受到越来越多国家的重视，全球许多国家都开启了脑科学计划等项目，目前资金和研发是迅速上升阶段。在这片充斥着模糊、破碎与不确定的试验场，尽管挑战重重，仍然难以阻挡科学家投身其中的热情。CNS已成为肿瘤之后新药研发领域的下一个风口。参考来源1.https://news.bms.com/news/corporate-financial/2023/Bristol-Myers-Squibb-Strengthens-Neuroscience-Portfolio-with-Acquisition-of-Karuna-Therapeutics/default.aspx.2.Merck ends PhII trials of Alzheimer’s and depression small molecule after liver toxicity observations – Endpoints News (endpts.com).3.Study Details | Efficacy and Safety of MK-1942 as an Adjunct Therapy in Participants With Mild to Moderate Alzheimer's Disease Dementia (MK-1942-008) | ClinicalTrials.gov.