“小众”药物百亿市场，西班牙大药厂Rovi：欧洲肝素龙头

2024-02-20

申请上市医药出海

▲3月7-8日成都生物医药创新者峰会 · 点击立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。比肩胰岛素的传奇药物——肝素肝素与胰岛素都拥有百余年历史，与胰岛素相比，肝素似乎并不为人们所熟知，但其重要性并不亚于胰岛素。作为临床一线抗凝血、抗血栓药物，肝素被列入世界卫生组织基本药物标准清单，被美国列为战略储备药物。不过，肝素因其结构组成的复杂性，在工业界至今仍然以动物组织提取为主。近年来肝素类产品销售额逐年提升，2021年肝素类产品国内销售额首次突破100亿元。其中，依诺肝素钠注射液、低分子量肝素钙注射液均是20亿元的大品种。2023年，肝素类药物首次被纳入国家集采。（相关阅读：肝素品种首次国采！百亿市场或迎洗牌）根据药融云数据www.pharnexcloud.com提供信息，国内布局肝素的企业包括：天津红日药业、河北常山生化、兆科药业、深圳市天道医药、南京健友生化、齐鲁制药、江苏万邦生化、杭州九源基因、烟台东诚北方制药等。由于肝素半衰期短、剂量-反应关系变异较大、达到和维持治疗浓度较为困难，因此目前已经由低分子量肝素（LMWH）取代了肝素的大部分临床应用。其中，贝米肝素钠是目前市场上唯一的第二代低分子量肝素（LMWH），与临床同类产品相比，具有更低的分子量（平均3600道尔顿），抗FXa/抗FIIa比值高达8:1，抗血栓效果更好，出血风险更低，是唯一批准术后6小时使用的低分子量肝素，在最佳抗血栓时间启动抗凝，不影响轴索麻醉，不影响镇痛泵。贝米肝素钠原研企业是西班牙制药集团Rovi，目前中国区总代理为天津太平鸿业医药开发有限公司，2023年12月，贝米肝素钠注射液（Hibor/稀保）成功纳入新版国家医保目录。该药在国内适应症包括用于血液透析时预防血凝块的形成，也可用于预防静脉血栓的形成。西班牙大药厂Rovi药融云数据www.pharnexcloud.com显示，Rovi集团（Laboratorios Farmacéuticos Rovi）是西班牙一家综合性的制药集团，在泛欧洲地区拥有重要市场地位，专业从事医药产品的研究、开发、制造和销售。该公司不仅销售内部开发和外部引进的产品，还向其他公司提供医药外包服务，如生产、灌装和包装。当前Rovi集团组织架构如下：Rovi成立于1946年，其成长史与肝素密不可分。1981年，Rovi开始低分子量肝素（LMWH）的研究。1998年，Rovi在西班牙市场推出贝米肝素钠并在葡萄牙启动合作。随着贝米肝素钠在西班牙以外市场获批，Rovi在2002年开始走向国际化，后来相继与施维雅、默沙东、诺华、Medice、安斯泰来、Orexigen等建立药品营销合作。同时，Rovi还建立了研发中心和制造工厂，并在2020年开始参与Moderna的COVID-19疫苗活性物质的制造和灌装。在处方药方面，2017年Rovi开始推出其内部开发的依诺肝素钠生物类似药（赛诺菲原研）。自成立以来，Rovi一直具有明确的国际视野。目前，Rovi业务遍及100多个国家，在葡萄牙、德国、英国、意大利、法国和波兰设有子公司，拥有40多个医药产品的多元化营销组合。Rovi期望通过贝米肝素钠和依诺肝素钠生物类似药这两种低分子量肝素（LMWH）成为肝素领域的领导者。贝米肝素钠是目前市场上唯一的第二代LMWH，已销往全球60多个国家，2022年的销售额为1.038亿欧元，其中36%是国际市场的销售额。依诺肝素钠生物类似药已成为Rovi在LMWH领域的主要价值产生者，自2017年第四季度开始推向市场，此后销量逐渐上升，2022年销售额达到1.529亿欧元，比上年高出23%。目前，依诺肝素钠生物类似药已在40个国家销售，公司希望未来几年将该产品销往全球90多个国家。当前Rovi的三大增长支柱：医药产品、CDMO、研究与开发医药产品Rovi的医药产品分为处方药和医院（诊断）用药两部分。Rovi的处方药产品组合涉及心血管、骨关节、镇痛、抗血栓、抗菌、肺病学、中枢神经系统、内分泌学、泌尿科等治疗领域，包括大约30种内部自有的和外部引进的产品：其中，新推出产品Okedi®（利培酮ISM®）是Rovi开发的新型利培酮长效注射剂，每月（28天）给药一次用于治疗成人精神分裂症，该药也是Rovi基于其长效递送平台ISM®技术开发的首款药物，药融云数据www.pharnexcloud.com显示，Okedi®于2022年2月在欧盟获批上市，从2022年4月开始相继在德国、英国、西班牙、葡萄牙、意大利开始销售。该产品以Risvan®为商品名向美国FDA递交上市申请，不过FDA曾发出完整回复函（CRL），指出其制造缺陷，新的目标日期定于2024年3月29日，公司未来可能通过合作伙伴将该产品推向美国市场。截图自药融云数据库2022年，Rovi与梯瓦制药签署了一项新的协议，获得了在西班牙推广和销售Baceq®（帕利哌酮）的权利，适用于成人精神分裂症患者的维持治疗，该药是杨森制药 Xeplion®（帕利哌酮）每月注射制剂的仿制药。本产品于2023年1月开始销售，为期10年。由此可以看出，Rovi正在寻求在精神病学领域的突出地位。Rovi的医院用药主要涉及诊断产品，其中包括用于大多数成像技术（如计算机断层扫描、X射线、磁共振成像和超声波筛查）的造影剂和注射系统。这一领域包括广泛的产品组合，占公司收入的10%以上。另外还包括用于护理和维护静脉和动脉导管的产品，以及肝素产品等。CDMO与制造业务Rovi从1995年开始提供合同制造服务并一直延续至今，2006年1月，Rovi的制造部门从主要集团中分离出来，创建了一家注射剂工厂，从而成立了一家名为ROVI CM的独立公司，完全专注于合同制造和分析。2019年，Rovi统一了其所有合同制造工厂，并创建了ROVI Pharma Industrial Services，完全致力于小分子和生物制品的研究、开发、制造和营销，提供从项目开发到产品发布，以及中试和工业批次的制造、稳定性研究以及物理、化学和微生物分析的所有服务。目前，Rovi拥有三家合同制造工厂，其中两家用于生产注射剂，另一家专门生产固体制剂，产品涵盖了广泛的药物形式，包括预灌封注射器（PFS）、西林瓶和小袋。注射剂：从每年生产（灌装）的单位数量来看，Rovi是欧洲领先的预灌封注射器（PFS）和西林瓶制造商之一，产品出口到全球60多个国家。位于马德里的注射剂工厂年产能达到了2亿支注射剂，该工厂已获得欧洲、美国、韩国、巴西和海湾国家监管机构的批准，还持有ISO 9001、ISO 14001和OSHAS认证。位于San Sebastián de los Reyes的注射剂工厂由Rovi在2015年收购，其产能达到了2.5亿支注射剂以及1.6亿支西林瓶，并已获得欧美监管机构的批准。PFS的规格涵盖从0.5 ml到20 ml，填充量从0.2 ml到20 ml；西林瓶规格涵盖从2 ml到20 ml。此外，Rovi还向客户提供注射用水（WFI）。固体口服制剂：Rovi的固体口服制剂工厂是FDA批准的欧洲最大的固体制剂工厂之一，年产能为30亿片，75%的产能用于出口，产品以25种不同的语言向45个市场供应。这家位于Alcalá de Henares的工厂是Rovi在2010年收购自Frosst Ibérica S.A.，此前，该生产基地曾是默沙东在欧洲最大的工厂之一。自有产品制造：除了三家合同制造工厂外，Rovi还在格拉纳达拥有两家工厂生产自有产品，即低分子量肝素（LMWH），这也是Rovi主要专有研究产品的活性成分，年产量达到1200亿单位。研究、开发与创新研究、开发和创新是Rovi的第三大发展支柱，其研究阶段的产品组合集中在三个主要领域：药物释放技术、糖组学和医疗器械。创新药物释放技术ISM®：ISM®技术旨在通过长效注射技术控制药物释放，从而开发新药产品，其目的是替代某些慢性病患者的长期治疗药物，如精神分裂症和癌症。ISM®是Rovi开发的专有技术，专利期到2033年。ISM®技术克服了口服缓释制剂或非肠道制剂的大多数缺点，具有给药简单、包封效率高、活性物质稳定性高、药物初始释放控制更强、降低治疗频率等优点。该技术采用了原位可生物降解系统，以两支注射器的形式呈现，其中一支含有固体形式的聚合物和活性物质，另一支含有重组所需的液体，即配即用。注射之后，该产品沉淀在肌肉中，借助载体在患者体内扩散，形成固体/半固体植入物。这种可植入式系统大大提高了其成分的稳定性，具有一系列竞争优势：无需冷藏储存；注射后第一天就可获得具有临床意义的概况；不需要口服补充剂或初始治疗指南。目前，Rovi正在沿着两大方向开发这项技术：利培酮ISM®和来曲唑ISM®。除了已上市的每月注射一次的Okedi®/Risvan®（利培酮ISM®），Rovi的研发团队正在开发一种新的每三个月注射一次的利培酮ISM®长效注射剂，作为当前每月注射制剂的补充，用于临床稳定的精神分裂症患者的维持治疗。据了解，该公司目前正在进行一项1期临床试验，以评估不同候选配方在不同剂量和注射部位的安全性、耐受性和药代动力学，该研究的患者招募始于2023年9月。来曲唑是一种芳香化酶抑制剂，用于治疗乳腺癌。Rovi已决定开始临床开发一种新的来曲唑的三个月的制剂（以下简称来曲唑LEBE），目的是与每日口服Femara®（来曲唑）2.5 mg（诺华原研）相比，达到来曲唑血浆水平的生物等效性。Rovi目前正在欧洲进行一项1期临床试验（LEILA-1研究），即首次临床试验，以评估不同剂量的来曲唑LEBE单次剂量递增在健康绝经后女性志愿者中的药代动力学、安全性和耐受性，该试验始于2023年7月。（最初，Rovi计划开发来曲唑的年度制剂，后改为开发三个月的制剂，预计可减少研究时间，让产品提前几年进入市场，减少项目投入）截图自药融云数据库糖组学领域：糖组学是指研究和分析组成细胞的糖类物质，包括糖胺聚糖（GAG）。GAG能够调节凝血作用，还参与细胞生长、免疫反应和炎症等过程。糖组学研究能够确定参与与每种类型的GAG相互作用的受体，从而产生新的研究和医学解决方案。Rovi在糖组学领域的专业知识来自于其自身开发的低分子量肝素（LMWH），使集团能够继续基于抗凝和非抗凝活性，继续扩大肝素衍生产品和其他糖胺聚糖的应用、适应症和替代作用机制。多层导尿管技术：多年来，Rovi一直致力于开发各种新的设备专注于预防尿道感染，以及溃疡的治疗。因为，当使用支架和导尿管时，细菌感染高发，可能会导致相应的临床症状和并发症，包括严重的脓毒症和死亡。生物膜的结构阻碍了抗生素对微生物的根除，尿道感染的发生率仍然很高。Rovi正在继续进行其多层技术的临床前开发，使用聚合物材料形成一个依赖于细菌代谢的生物蚀解系统。与目前的技术水平相比具有显著的优势，可减少细菌粘附，促进生物膜的清除，减少结垢的出现，并在很大程度上防止导管堵塞。另外，Rovi在2022年与高斯达食品集团（Costa Food Group）、Càrniques Celrà成立合资公司Glycopepton Biotech，旨在进一步创造经济和技术价值，将猪小肠黏膜转化为肝素等高附加值产品，并开发新的动物性食品补充剂和肥料。该合资公司是西班牙首批建立肝素等高附加值产品自有供应链的国内组织之一。财务业绩2022年，Rovi集团总收入增长26%至8.177亿欧元，EBITDA增长37%至2.789亿欧元。这一年的业绩增长大幅超过Rovi的预期。2022年集团总销售额的32.3%来自西班牙本土，67.7%来自海外市场（增加7.3个百分点）。CMO和特药业务是集团业绩增长的主要推动因素。2022年，特药产品总业绩达4.142亿欧元（+8%），其中肝素产品组合销售额增长了9%，达到2.64亿欧元，主要由低分子量肝素（LMWH）贡献业绩，依诺肝素钠生物类似药业绩增长23%，达到1.529亿欧元，主要是因为在5个国家新推出，以及现有市场的需求增长；贝米肝素钠业绩下降6%，至1.038亿欧元，主要与土耳其和俄罗斯市场的销售下降有关。其他产品包括Neparvis®（沙库巴曲缬沙坦）、Volutsa®（索利那新/坦索罗辛）和高胆固醇血症产品组合也推动了特药业务增长。另外，造影剂和其他医院产品的销售额增长了13%，达到4010万欧元。CMO业绩增长52%，达到4.035亿欧元，主要是受到了与Moderna签订的COVID-19疫苗生产合作推动。2022年，Rovi集团R&D费用下降了13%，至2390万欧元；SG&A费用增长39%至2.163亿欧元。2023年前三季度，Rovi集团总收入增长3%，至5.949亿欧元，主要是因为CDMO业务增长7%，至2.876亿欧元，特药业务业绩稳定为3.073亿欧元。Okedi®（利培酮ISM®）销售情况积极，2023年前三季度业绩达到了900万欧元；肝素产品组合业绩下降了10%至1.817亿欧元。Neparvis®（沙库巴曲缬沙坦）和Volutsa®（索利那新/坦索罗辛）业绩分别增长17%和10%，达到3370万欧元和1980万欧元。造影剂和其他医院产品的销售额增长15%至3380万欧元。2023年前三季度，集团R&D费用增加2%，至1650万欧元；SG&A费用增长5%，至1.627亿欧元。Rovi集团预计2023年全年业绩将与2022年持平。与2023年相比，2024年业绩预计将下降中等个位数的百分比。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐参考：NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）；https://rovi.es/en/home；https://roviservices.com/；百岁肝素：不老的传奇，崔慧斐，山东大学药学院生化与生物技术药物研究所，国家糖工程技术研究中心；https://anafric.es/en/they-create-a-glycopepton-biotech-a-laboratory-to-produce-compounds-of-high-technological-value-from-pig-by-products/；https://www.hiniceshine.com/cn/promotion_and_distribution/53.html；等等活动推荐 3月 • NDC x 2024新药创新者峰会关键词： ADC，改良型新药，小分子新药，GLP-1药物（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。