全球新药进展早知道05-19

2023-05-19

临床研究临床申请申请上市

药物研发进展

1.拜耳创新疗法非奈利酮在中国获批拓展适应症

5月17日，拜耳（Bayer）宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准非奈利酮（finerenone，英文商品名为Kerendia）的拓展适应症，以纳入3期FIGARO-DKD研究的心血管获益结果。该研究表明，非奈利酮降低了1-4期与2型糖尿病（T2D）相关慢性肾病（CKD）患者的心血管事件风险。此次批准也使得非奈利酮在中国的适应症扩展至与2型糖尿病相关的慢性肾脏病的早期阶段。非奈利酮是一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，在临床前研究中显示可阻断盐皮质激素受体过度激活造成的有害影响。在糖尿病患者中，盐皮质激素受体过度激活被认为会通过靶器官的炎症和纤维化，导致慢性肾病进展和心血管受损。在中国，非奈利酮于2022年6月获得NMPA首次批准，用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（肾小球滤过率估计值[eGFR]≥25至<75mL/min/1.73㎡，伴白蛋白尿），可降低eGFR持续下降、终末期肾病的风险。根据拜耳公开资料，非奈利酮用于治疗与2型糖尿病相关的慢性肾脏病患者的3期临床项目纳入了全球13000多名患者，该项目包括两个研究FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD，旨在评价在接受标准治疗基础上，非奈利酮与安慰剂相比在肾脏和心血管方面的获益。

2.恒瑞PD-1组合疗法在美申报上市，一线治疗肝癌

5月17日，恒瑞医药合作伙伴Elevar Therapeutics宣布，已向FDA递交卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合甲磺酸阿帕替尼片（VEGFR2抑制剂）一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的新药申请（NDA）。此次上市申请主要是基于一项在13个国家/地区的95个研究中心进行的国际多中心III期CARES 310研究（NCT03764293）的积极结果。该研究共纳入543例患者，已于2022年5月达到主要终点：与索拉非尼相比，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗后能够显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。具体结果如下：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs. 索拉非尼的中位总生存期分别为22.1、15.2个月，HR为0.62[95% CI 0.49-0.80]，单侧p值<0.0001。此外，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs. 索拉非尼的中位无进展生存期为5.6个月 vs. 3.7个月，HR为0.52[95% CI 0.41-0.65]，单侧p值<0.0001。卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组经确认的客观缓解率（ORR）为25.4%，而索拉非尼为5.9%。今年1月底，该组合疗法已获国家药监局批准一线治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者，成为国内首个获批用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物的组合，为晚期肝癌患者带来了用药新选择。MD安德森癌症中心Ahmed Omar Kaseb教授说：“卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合疗法作为晚期肝细胞癌潜在疗法已展现出确切的前景，我对本次NDA深受鼓舞，期待FDA尽快完成审查。”

3.卫材抗癫痫新药吡仑帕奈口服混悬液在中国获批

5月17日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，卫材（Eisai）抗癫痫新药吡仑帕奈口服混悬液已获得批准。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）优先审评公示，该产品本次获批适应症为：成人和4岁及以上儿童癫痫部分性发作（伴有或不伴有继发全面性发作）的治疗。癫痫是最为常见的神经疾病之一，极度影响了患者正常生活。其中，部分发作性癫痫患者占到了60%。癫痫的发作与大脑有关——大脑中充满了电信号，但当大脑内突然出现强烈的电信号爆发，就会影响大脑正常的功能，诱发癫痫发作。卫材研发的吡仑帕奈（perampanel，商品名：卫克泰）是一款选择性、非竞争性的AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸）受体拮抗剂，它通过靶向抑制突触后膜上AMPA受体的谷氨酸活性，从而降低与癫痫发作相关的神经元的过度兴奋。2020年1月，吡仑帕奈片在中国上市，用于加用治疗12岁及以上癫痫患者的部分性癫痫发作（伴或不伴继发性全面性癫痫发作）。2021年7月，吡仑帕奈片在中国获批新适应症，用于成人和4岁及以上儿童癫痫部分性发作（伴有或不伴有继发全面性发作）的治疗。此次在中国获批上市的为吡仑帕奈的口服混悬液。据卫材早前发布的新闻稿介绍，该产品适合吞咽障碍和儿科患者。此前，在一项全球开放性3期临床研究（研究311）中，研究人员已在4~12岁以下部分性癫痫发作或原发性全身强直阵挛性癫痫发作（PGTCS）控制不佳的儿童癫痫患者中，评估了吡仑帕奈口服混悬液作为辅助治疗药物的安全性、耐受性和暴露疗效关系。试验结果显示，该产品的疗效与对12岁及以上患者观察到的相似，研究中观察到的最常见的不良事件与该产品的安全特性一致。

4.百泰生物尼妥珠单抗新适应症申报上市

5月18日，CDE网站显示，百泰生物的EGFR单抗尼妥珠单抗在国内申报新适应症。根据已公开的临床进展，推测此次申报的适应症为联合放化疗治疗不可切除局部晚期头颈癌。尼妥珠单抗是百泰生物开发的一种靶向EGFR的人源化比例达到95%的单克隆体，是我国第一款人源化单克隆抗体药物。2008年1月，尼妥珠单抗在国内获批上市，用于联合放疗治疗EGFR表达阳性的III/IV期鼻咽癌。目前，尼妥珠单抗已在多个国家获批联合放化疗治疗局部晚期食管癌和头颈癌。食管癌III期NEXCELL1311研究的主要终点为总生存（OS），次要终点为无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和生活质量（QoL）。中期分析结果显示尼妥珠单抗联合放化疗较单纯放化疗治疗局晚期不可切除食管鳞癌，试验组和对照组完全缓解率（CRR）分别为32.5% vs 12.2%，P=0.002，完全缓解率提高了20.3%；两组的ORR分别为93.8% vs 72%，P＜0.001，提高了21.8%；DCR也有提高趋势，分别为98.8% vs 91.5%，P=0.064。由于PFS、OS事件数不足以进行统计分析，研究者尚未确认ORR、DCR等短期疗效的改善能否转化为长期生存获益，该研究仍在进一步随访观察中，随访将于2025年8月结束。中国食管癌发病数和死亡数在2015-2020年一直呈上升趋势，疾病负担重。与欧美国家不同，中国食管癌约90%为鳞癌，70%患者就诊时已处于中晚期，失去手术机会，在进一步优化疗效的探索中，无论是提高放疗剂量还是放化疗前加入诱导化疗均未显示获益。因此需要寻找新的有效联合治疗策略。

5.奥拉帕利国内首仿来了！齐鲁制药拔得头筹

5 月 17 日，NMPA 发布批件，齐鲁制药的 4 类仿制药奥拉帕利获批上市，成为国产首仿。奥拉帕利由阿斯利康研发，是全球首款获批上市的 PARP 抑制剂。2014 年，奥拉帕利首次获 FDA 批准上市，用于 BRCA 突变的晚期卵巢癌患者。此后，其适应症不断拓展，在 2017 年获批卵巢癌维持治疗；2018 年进入乳腺癌领域，获批用于 BRCA 突变转移性乳腺癌；2020 年 5 月同月内获批两项适应症，包括一项贝伐珠单抗联合疗法，以及去势抵抗性前列腺癌适应症；22 年 3 月又拓展至乳腺癌辅助治疗。在中国，奥拉帕利最初于 2018 年 8 月获批上市，目前已经获批多个适应症，包括铂敏感的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗、BRCA 突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗、BRCA 突变且在既往新型激素药物治疗后出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌单药治疗、同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌维持治疗。奥拉帕利是当之无愧的重磅炸弹药物，获批以来，其销售额持续猛增，同类产品的陆续上市也未能撼动其王者之势。据企业年报显示，其 2022 年全球销售额已达 26.38 亿美元，同比增长 12.35%。

6.中慧生物无佐剂四价流感疫苗获批上市

5月17日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，中慧生物四价流感病毒亚单位疫苗已正式获批。根据中慧生物发布的新闻稿，这是该公司研发的一款用于3岁以上人群的无佐剂四价流感病毒亚单位疫苗。流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，其抗原性易变，传播迅速，每年季节性流感流行在全球可导致数百万重症病例，严重危害人群健康。儿童是流感的高危人群，感染后可能会引发重症肺炎、坏死性脑炎、暴发性心肌炎等流感相关严重并发症，甚至会导致死亡。目前，接种流感疫苗是最有效的预防手段之一。中慧生物的四价流感病毒亚单位疫苗是含有新抗原形式的组分疫苗，具有纯度高、接种副反应低、安全性好等特点，属于预防用生物制品第1类。根据中慧生物新闻稿，该疫苗的临床试验结果全部达到临床终点，并发表于国际权威期刊Vaccine，且分别被《中国流感疫苗预防接种技术指南（2021-2022）》和《中国流感疫苗预防接种技术指南（2022-2023）》所引用。临床试验结果显示，中慧生物的四价流感病毒亚单位疫苗是一款安全且有效的流感疫苗，其在预防季节性流感病毒方面可提供更广泛且充分的保护。中慧生物在新闻稿中指出，该疫苗有望作为流感预防策略的重要成员，为全球防控流感病毒爆发感染贡献一份力量。

7.PTC苯丙酮尿症新药3期研究成功

5月17日，PTC Therapeutics宣布，其苯丙酮尿症（PKU）治疗药物sepapterin在成人和儿童患者的3期APHENITY试验中达到了主要终点。PKU是一种可导致苯丙氨酸毒性积聚的罕见疾病，患者因为遗传性代谢问题通常无法自行分解肉和蛋等食物中的苯丙氨酸，随着苯丙氨酸的累积最终导致记忆和神经问题。在美国，大约每2.5万人中就有1人患有这种疾病。2020年，PTC收购了Censa Pharmaceuticals，因此获得后者开发的CNSA-001，也就是现在的sepapterin。sepapterin是四氢生物蝶呤（BH4）天然前体的口服生物可利用形式，与BH4相比，该药在PKU患者中展现出更强的降低苯丙氨酸的能力。APHENITY试验共纳入了156例PKU儿童和成人患者，旨在评估sepapterin对照安慰剂用于降低血液中苯丙氨酸水平的疗效。根据新闻稿，接受sepapterin治疗的患者记录到苯丙氨酸平均减少了63%，相比之下，接受安慰剂治疗的患者减少幅度不明显。此外，该治疗在试验中没有严重的安全问题，最常见的不良事件是头痛和腹泻。PTC的首席执行官Matthew B. Klein在电话会议上表示，这些数据令人鼓舞，公司将尽快与监管机构进行沟通，并在美国和欧洲提交新药上市申请。

8.华东医药申报长效 GLP-1R/GCGR/FGF21R 三靶点降糖药

5 月 18 日，CDE 官网显示，华东医药控股子公司道尔生物注射用 DR10624首次在国内申报临床并获得受理。此前在 22 年 4 月其 IND 申请在新西兰获批，并在同年 6 月启动了 I 期临床试验。DR10624 为全球首创（first-in-class）的一种靶向 GLP-1 受体（GLP-1R）、GCG 受体（GCGR）和 FGFR1c/Klothoβ（FGF21R）的长效三靶点激动剂，拟用于治疗 2 型糖尿病、肥胖、代谢综合征等。这是同类药物中全球首款进入临床开发的品种。随着人口老龄化、城市进程的加快，糖尿病患病数的不断上升，糖尿病领域仍存在较大未被满足的临床需求，糖尿病治疗用药长期具备广阔的发展空间。中国的糖尿病患者数位居世界第一，2019 年中国有 1.16 亿成年人糖尿病患者，预计 2030 年将增至 1.40 亿人。因此，DR10624 不仅有望满足临床治疗需求，也存在巨大的潜在市场空间。华东医药深耕糖尿病领域，在内分泌领域以 GLP-1 靶点为核心，打造了领先的肥胖、糖尿病和糖尿病并发症创新药物研发平台，并建立了涵盖口服、注射剂等多种剂型的长效和多靶点全球创新药和生物类似药相结合的 GLP-1 及相关靶点产品管线。

机构