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OX40
/
OX40L
:
癌症
及自免疫明星靶点
2024-01-16
·
药研网
01
OX40
/
OX40L
概述
OX40
/
OX40L
相互作用在
炎性疾病
、
自身免疫性疾病
、
肿瘤
以及移植免疫的发生、发展中起非常重要的作用。近年来,此研究越来越受到国内外学者的关注。
OX40
又叫做
CD134
、
ACT35
、
TNFRSF4
,于1987年首次在激活的老鼠
CD4
+ T细胞上被发现,属于
TNFR
超家族的一员。
OX40
基因和其它几个
TNFR
家族的分子(
TNFR2, 4-1BB
,
HVEM
,
CD30
,
GITR
,
DR3
)成簇的排列在人的1号染色体上。
OX40
是一个由249个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜糖蛋白,其中49个氨基酸在细胞质内,186个氨基酸在胞外区域。
OX40
包含了具有三个全半胱氨酸结构域(CRD)和一个部分C端CRD。图1.
OX40
结构展示,包含3个完整的CRD,一个残缺的CRDOX40主要在活化的
CD4
+ T细胞和
CD8
+ T细胞上表达,而在NK细胞和NKT细胞上的表达水平相对较低。
OX40L
也称为
CD252
、
TNFSF4
、CD134L或
gp34
,是
OX40
的配体。是一种II型糖蛋白,具有23个氨基酸的胞质尾巴和133个氨基酸的胞外结构域。作为
TNF
超家族的一员,它以三聚体的形式表达。
OX40L
主要表达于抗原呈递细胞(APCs),如B细胞和树突状细胞。与
TNF
家族的其他成员类似,
OX40
信号通过TNF受体相关因子(TRAF)进行转导。
OX40
信号在体内通过
TRAF2
和
TRAF5
以及在体外通过
TRAF1
、
TRAF3
和
TRAF5
转导至 T 细胞。
OX40
和
OX40L
的表达受到多种因素的调控。图2.表达
OX40
/
OX40L
的人类细胞
OX40
通过
TCR
、
CD28
/
CD80
、
CD40
/
CD40L
等信号在T细胞上诱导表达,并在T细胞激活后的48-72小时达到峰值。
TCR
信号传导可以启动多种细胞上
OX40
的表达,
CD28
和其他细胞因子可以进一步促进其在活化的T细胞上的表达。也有报道称,
IL-2
、
IL-4
和
TNF
可以增强或延长
OX40
的表达。
IL-2
、
TNF-α
和
IFN-γ
在
非酒精性脂肪性肝炎
动物模型的肝组织中高表达,但只有外源性
IL-2
刺激才能上调
CD4
+ T细胞上
OX40
的表达。
OX40L
主要在抗原递呈细胞(APCs)上表达,APC在接触抗原后的1-3天内可以检测到
OX40L
的表达。通过
Toll样受体
传递的
CD40
信号和
炎症
信号可诱导抗原提呈细胞(APCs)上
OX40L
的表达。
IL-18
、IFN-g、
胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)
、
前列腺素E2
等因子也能促进
OX40L
的表达。除在活化B细胞、树突状细胞(DC)和巨噬细胞等专业APCs外,
OX40L
也在NK、肥大细胞及平滑肌细胞和血管内皮细胞上表达。02
OX40
/
OX40L
信号通路
OX40
-
OX40L
信号通路的生物学作用是增强T细胞受体(TCR)对T细胞的激活信号。图3.
OX40
/
OX40L
相互作用模型缩写:Th2(辅助性T细胞2)、NK(自然杀伤细胞)、TCR(T细胞受体)、MHC(主要组织相容性复合体)、
APC
(抗原提呈细胞)
OX40L
是三聚体,每个
OX40L
与三个
OX40
分子结合。
OX40
/
OX40L
信号可通过
PI3K
-PKB/
AKT
、活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)和
NF-κB
等途径启动下游系列信号途径。
OX40
/
OX40L
信号对这些途径的持续激活导致部分抗凋亡B淋巴细胞瘤-2 基因(
B-cell lymphoma-2,Bcl-2
)家族成员(如
Bcl-xL
、
Bcl-2
和
Bfl-1
)及调节细胞分裂分子上调,从而介导细胞因子及T细胞活化和增殖。
OX40
/
OX40L
存在逆向信号转导,其逆向信号可通过调节胞内游离钙离子水平参与内皮细胞中
基质金属蛋白酶 9(matrix metalloprotein 9,MMP-9)
表达调控 。此外,
OX40
/
OX40L
的逆向信号则能促进 DCs成熟及B细胞活化,并促进生发中心(Ger-minal centers,GCs)形成和 DCs 分化成熟,使B细胞产生高效价抗体及抗体类别转换。图4.
OX40
下游信号通路
吉满生物
根据市场需求和研究现状,推出
OX40
/
OX40
L过表达稳定细胞系/抗体/蛋白相关产品及服务(详细数据见文末),可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求,助力抗体药物临床申报。(咨询
吉满
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OX40
与疾病治疗
癌症
OX40
信号可以促进
CD4
和
CD8
T细胞的存活,维持
BCL-XL
、
BCL-2
和survivn等抗凋亡蛋白的表达,增强细胞因子的产生,如
IL-2
、
IL-4
、
IL-5
和IFN-γ,增强
肿瘤
特异性效应T细胞的免疫应答,并增强
肿瘤
特异性记忆T细胞的产生。尽管
OX40
的研究结果很有希望,但单药并不足以治疗所有
癌症
类型或所有患者。通过小鼠模型研究表明,抗
OX40
与其他单克隆抗体、化疗药物和细胞因子联合使用相比单药疗法显示出了更高的治疗效果,因此为临床开发提供了鼓舞人心的方向。
自身免疫性疾病
与炎症自身免疫性疾病是
OX40
的重要应用领域。
OX40
通过与与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。
OX40
/
OX40L
阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低
自身免疫性疾病
中的免疫活性。因此,阻断
OX40
/
OX40L
通路对于治疗
自身免疫性疾病
具有重要意义。临床试验和动物模型已经证明阻断
OX40
或
OX40L
可以对
自身免疫性疾病
起到治疗作用,包括EAE、
SLE
、
RA
、
结肠炎
、AEU、
1型糖尿病
、
多发性硬化
、
移植物抗宿主病(GVHD)
和
炎症性肠病(IBD)
。另外,
OX40L
通过激活
OX40
信号通路,促进Th2等辅助性T细胞的活化,从而促进
炎症
的发生。因此,
OX40
和
OX40L
也有望成为
特应性皮炎(AD)
等治疗的一个新靶点。04
OX40
相关药物进展目前欧美以及国内的相关药企均已涉足该靶点药物研究,全球范围内,其中已有多款药物进入临床阶段,最快的已经进入3期临床。点击图片上滑查看更多
rocatinlimab
(
AMG 451
/
KHK4083
)中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示,
安进(Amgen)
启动了三项国际多中心3期临床试验,以评估
rocatinlimab
(
AMG 451
)不同治疗方案治疗
中度至重度特应性皮炎(AD)
成人和青少年受试者的有效性、安全性和耐受性。公开资料显示,
rocatinlimab
是一种创新的全人源化
抗OX40单克隆抗体
OX40
单克隆抗体,
安进
通过与
协和麒麟(Kyowa Kirin)
达成一项高达12.5亿美元的合作,以共同开发和商业化该产品。
Amlitelimab
2023年11月14日、12月25日,
赛诺菲
陆续在Clinicaltrials.gov网站上注册了
OX40L
抗体Amlitelimab治疗
中至重度特应性皮炎
的两项三期临床,于2024年上半年启动,分别计划入组420例患者,预计2025年9-10月完成。
BGB-A445
百济神州
OX40抗体新药
BGB-A445
,启动临床二期,联合治疗招募
PD-(L)1
治疗失败的
非小细胞肺癌
患者。IBI3562023年12月25日,据
CDE
临床试验登记与信息公示平台,
信达生物
OX40L
单抗 IBI356 启动临床,用于
特应性皮炎
。这是国内首款获批临床的
OX40L
单抗。IMG-0072023年8月21日,
创想生物
宣布了其产品
OX40
抑制性抗体 IMG-007的I 期研究的顶线结果。在这项研究中,
IMG-007
表现出良好的安全性,
IMG-007
组未见比安慰剂组更高比例的特别不良事件(除了无剂量相关性的一些孤立
COVID-19
病例),没有受试者报告任何与治疗相关的不良事件。重要的是,未报告发热或寒战事件。
IMG-007
是一种人源化IgG1单克隆抗体,能特异性地结合
OX40受体
,并阻断
OX40
和
OX40L
之间的信号转导。因其Fc区经过了生物工程改造,具有更长半衰期并没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)效应,可以消除ADCC所导致的潜在安全风险。目前,使用
OX40
靶向药物的临床试验最大的挑战是它作为单药或与ICB联合使用时的安全性。
OX40
/
OX40L
新药研发纵然有很多艰难挑战,但也很难阻挡研发热情。近两年制药巨头纷纷布局
OX40
领域,期待未来能够有更多的优秀产品问世。
吉满生物
助力药物研发,自主设计并开发了一系列稳定表达
OX40
/
OX40L
细胞系以及一系列高特异性、高灵敏性
OX40/OX40L
OX40
/
OX40L
单克隆抗体。除此之外,
吉满生物
还可提供高活性
OX40
/
OX40L
重组蛋白,涵盖多种不同的功能Domain以及多个种属的蛋白产品,可满足客户在动物免疫、抗体筛选以及表位鉴定等不同场景中的需求,所有产品均已通过严格的质量监测。数据展示(部分)01蛋白相关数据验证GM-83111RP:Human OX40L Protein; His Tag02功能细胞系生物活性验证GM-C30855 H_OX40 Reporter Cell Line03表达细胞系流式验证用心做好细胞,为更好的靶向药
吉满生物科技(上海)有限公司
,是位于上海浦东的一家以创新为驱动的工程化细胞系研发公司,基于自有的国内最大报告基因平台、慢病毒平台以及最迅速的药研网资讯平台。目前,已构建出700余株现货单克隆细胞系产品,覆盖
ROR1
/
DLL3
/
SLC39A6
/
TROP2
/
BCMA
/BDCA/
TREM2
……200余新药热门靶点,其中有100余靶点开发有对应luciferase reporter方法,更有国内独家/首家CCR8, BDCA,
TREM2
和GAPR等luciferase的assay平台。参考资料https://doi.org/10.2147/OTT.S214211https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.670637doi:10.1615/critrevimmunol.v29.i3.10https://doi.org/10.1136/esmoopen-2019-000573doi:10.1016/j.molimm.2017.01.006
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机构
Amgen, Inc.
Jinan Chuangxiang Biotechnology Co., Ltd.
Genomeditech (Shanghai) Co., Ltd.
[+5]
适应症
肿瘤
炎症
自身免疫性疾病
[+11]
靶点
OX40
OX40L
CD4
[+41]
药物
Migraine therapy(Orexo AB)
OX40L (Psivant Therapeutics)
Rocatinlimab
[+6]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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