绊倒AZ 黑框警告不断，更安全的新药何时诞生？| 行业观察

2023-12-14

临床3期并购临床结果临床成功申请上市

// FDA 对现有痛风治疗药物屡屡给出黑框警告，预示着研发之路上的绊脚石。目前不少公司布局URAT1抑制剂，并收获安全性和疗效方面值得期待的数据。自从与非布司他二分天下的希望破灭之后，阿斯利康似乎彻底放弃了痛风治疗领域。其早先开发的URAT1抑制剂lesinurad被FDA黑框警告，并在2019年停售。而在lesinurad悲情命运的笼罩之下，制药巨头们也对这个领域兴趣索然。但URAT1抑制剂仍是研发布局最多的痛风药细分赛道。11月，Arthrosi/一品红的URAT1抑制剂在研新药AR882，在2023美国风湿病学会年会上发布了2b临床数据，单药组和联用药组的sUA（血清尿酸）水平得到显著改善，而且未在研究中观测到肝肾异常。实际上，安全性问题一直是悬在痛风治疗领域的达摩克斯利之剑。除了lesinurad之外，第一款URAT1抑制剂苯溴马隆 URAT1抑制剂苯溴马隆由于严重的肝毒性，始终没有获得FDA的批准，在欧洲国家也最终难逃撤市的命运。当然，大名鼎鼎的黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他，安全性风险同样难以遮掩。作为全球第二大代谢性疾病，痛风领域从来不是没有故事的“女同学”，而FDA 对现有治疗药物屡屡给出的黑框警告，也预示着研发之路上的绊脚石。Arthrosi是谁不妨从与一品红合作的Arthrosi讲起。这家2018年成立于美国的创新药公司，由港股上市公司维亚生物参与孵化。联合创始人叶立坦博士，正是lesinurad核心研发工作的重要参与者之一。lesinurad是一款从HIV药物研发过程中偶尔获得的产品，由Ardea Biosciences开发，上市后与黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）联用治疗高尿酸血症相关的痛风。为此，AZ花了12.6亿美元收购Ardea。但是，很快AZ就将它视为弃子。原因非常简单，lesinurad显现出的肾毒性，以及一系列并发症让其注定无法给公司带来预期的回报。lesinurad厄运很有可能与过高的剂量有关。然而，在一项对比lesinurad与非布司他（80毫克）联用和单独使用非布司他的3期临床试验结果显示，如果选择相对较低的200mg剂量，lesinurad没有显示出附加疗效。这意味着后来的参与者们，需要在更低剂量的情况下，回答安全性和有效性两个问题。新一代URAT1抑制剂研发角逐几年前，Arthrosi联合创始人叶立坦曾表示，公司在研产品AB882正是为了克服尿酸排泄促进剂存在的肾脏安全问题。从2b临床试验数据来看，在75mg AR882组中，分别有86%和64%的患者达到了sUA低于6mg/dL和低于5mg/dL的水平；在50mg AR882+别嘌呤醇组中，分别有77%和69%的患者达到了sUA低于6mg/dL和低于5mg/dL的水平。并且，研究中未观测到肝肾异常。更重要的是，AR882目前已获FDA支持，推进全球3期临床。试验数据的结果，让渴望转型创新药的一品红决定参与其中。通过香港子公司出资500万美元，一品红参与了Arthrosi的C++轮融资，并在今年7月继续追加2100万美元参与其D轮融资。完成融资后，一品红或将成为Arthrosi最大股东。或许是从非布司他的市场中看到痛风领域的潜力，恒瑞开始在URAT1抑制剂上下功夫。目前，SH4640已进入3期临床，给药剂量5mg或10mg/每天，连续用药9个月。今年10月份逆势完成6亿元人民币D轮融资的新元素医药，核心产品ABP-671同样是一款URAT1抑制剂，具有独特的专利保护的分子结构。2期临床研究显示，ABP-671的2mg每天单次给药，其药效可能相当于或优于苯溴马隆和非布司他最高剂量80mg的药效。ABP-671的6mg和8mg两个剂量组，100%受试者的sUA水平达到< 6mg/dL 的临床主要治疗终点。从剂量和药效上的表现来看，新元素的ABP-671似乎是一匹值得期待的黑马。就研发进度来看，国内企业中，目前恒瑞SH4640暂时领先，但是自2019年进入3期临床之后，SH4640一直没有更新的进展。另外，益方生物的D-0120已在中国和美国进行了多个临床试验，中国的临床试验进入2期阶段。值得留意的是，D-0120在美国开展的1期试验，评估在健康志愿者中，单剂量或多次递增剂量给药的安全性、耐受性和PK/PD。一周前，海创生物的URAT1抑制剂HP501缓释片获得FDA批准，开展2期临床试验。在中国以外的地区，日本已经上市了Fuji Yakuhin公司研发的一款选择性URAT1抑制剂dotinurad，这也是全球范围内第二款获批的URAT1抑制剂。还有其他选择吗答案是肯定的。而且故事同样很精彩。今年10月，安进宣布完成对Horizon的收购，而这笔曾经受到FTC（美国联邦贸易委员会）反对的收购案，竟然与一款治疗慢性痛风的药物有关。当时，FTC认为，安进将有可能利用现有产品，来巩固Horizon旗下的krystexxa在慢性痛风领域的垄断地位。krystexxa是一款聚乙二醇长效重组尿酸酶，2009年获批每两周静脉输液8mg用于传统疗法难治的成人慢性痛风患者，同样带着黑框警告信息。尽管如此，FDA还是在去年批准了 krystexxa与甲氨蝶呤联合用药，用于治疗未控制的痛风患者，为 krystexxa拓展了新的疆土。据Horizon的财务报告显示，2021年krystexxa的销售额为5.66亿美元，2022年的销售额为7.16亿美元。强劲的对手很快会到来。Selecta与Sobi正在共同推进一款可代谢的重组尿酸酶SEL-212。该产品的前身最早由三生制药从美国EnzymeRx引进，交由Selecta开发。2020年，Selecta与Sobi达成协议：Sobi负责在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）以外的市场开发、注册和商业化SEL-212；Selecta则代表Sobi开展3期研究。在3月份公布的3期DISSOLVEⅠ和Ⅱ安慰剂对照随机临床试验中，DISSOLVEⅠ组结果显示，在第6个月，接受0.15mg/kg给药组，主要终点（sUA低于6mg/dL）比例达56%，0.1 mg/kg给药组为48%，而接受安慰剂的患者仅有4%。DISSOLVEⅡ组结果显示：15mg/kg给药组主要终点（sUA低于6mg/dL）比例达47%，0.1mg/kg给药组为41%，安慰剂组为12%。该产品预计于2024年上半年，在美国递交上市申请。但是这一疗法出现的抗药抗体也会导致降低尿酸酶反应的丧失，影响后期疗效。那么，我们到底需要多少痛风治疗产品？弗若斯特沙利文的分析认为，2020年全球高尿酸血症及痛风患病人数为9.3亿人，预计2030年中国而数字将达到14.2亿人。而中国2020年的患者数量为1.7亿人，2030年获将达2.4亿人。目前，在中国，非布司他和苯溴马隆仍然占据痛风领域最大的市场。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2018期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com