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FGFR的靶向治疗新进展
2024-05-07
·
精准药物
临床结果
临床2期
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成纤维细胞生长因子 (FGF)
信号通过 FGF 受体 (FGFR1-4) 协调胎儿发育,有助于组织和全身稳态,但也可以促进
肿瘤
发生。各种药物已被开发出来,包括泛 FGFR 抑制剂(
erdafitinib
和
futibatinib
)、FGFR1/2/3 抑制剂(
infigratinib
和
pemigatinib
)以及一系列更具特异性的药物,其中一些已进入临床使用。
Erdafitinib
被批准用于患有
FGFR2/3改变的尿路上皮癌
患者,
futibatinib
和
pemigatinib
被批准用于患有
FGFR2融合和/或重排的胆管癌
FGFR2
融合和/或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处部分受到高磷酸盐血症的限制,这是由于
FGFR1
的脱靶抑制以及 FGFR 基因中耐药突变的出现、旁路信号通路的激活、同时发生的
TP53
改变以及可能的上皮-间质转化相关的亚型转换。下一代小分子抑制剂,如
lirafugratinib
和
LOXO-435
,以及
FGFR2
特异性抗体bemarituzumab,预计将降低高磷酸血症的风险,并能够克服某些耐药突变。近日,日本国立癌症中心的Masaru Katoh研究团队概述了 FGFR 抑制剂的发展和当前的临床作用(图1),并提供了对未来研究方向的展望。Nature Reviews Clinical Oncology ( IF 78.8 )01FGFR的结构与异常信号
FGFs
由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成,可分为典型
FGFs
(FGF1-10、
FGF16-18
、
FGF20
和
FGF22
)、内分泌型FGF(
FGF19
/FGF15、
FGF21
和
FGF23
)以及FGF同源因子(FGF11-14)。全长FGF受体(FGFR1-4)是I型跨膜蛋白,具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号,而内分泌型FGF与klotho共受体(
KLA
和
KLB
)和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化,包括生理作用,如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动
肿瘤
的发展。图1.FGFR信号传导和致癌激活机制概述
癌症
患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进
肿瘤
发生:FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活;FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导;细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力,以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR;酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR(图1)。02小分子FGFR抑制剂一些小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗含有
FGFR改变的癌症
患者,如
尿路上皮癌
、
脑癌
、
乳腺癌
、CCA、
胃癌
、
肝癌
、
肺癌
、
卵巢癌
和
宫颈癌
。能够结合酪氨酸激酶结构域ATP结合位点的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、
dovitinib
、
tasurgratinib
、
lenvatinib
、
lucitanib
、
nintedanib
和
ponatinib
都是多激酶FGFR抑制剂,对除FGFR外的多种
RTK
具有活性。然而,由于其广泛的活性,与选择性FGFR抑制剂相比,多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂(图2)。图2.FGFR抑制剂和药物结合03FGFR靶向治疗的临床活性目前,根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性,美国食品药品监督管理局(FDA)在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准
erdafitinib
、
futibatinib
、
infigratinib
和pemiginib。在
erdafitinib
的临床研究(BLC2001)中,根据
FGFR3
或
FGFR2
/
FGFR3
融合物中至少一种突变的存在,选择
局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌
患者。整体队列的ORR为40%,中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件,在初步分析中包括
低钠血症
(11%)、
口腔炎
(10%)和乏力(7%),以及长期随访的指甲(15%)、
口炎
(14%)和皮肤事件(8%)。任何级别的
高磷血症
都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对
FGF23
信号传导的抑制,因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的
FGFR1
和
klotho
的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白(NPT2a/c)调节肾脏中的磷酸盐吸收。
FGFR1
在这一过程中的作用得到证实,因此,开发
FGFR2
特异性和
FGFR3
特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。04FGFR抑制剂的耐药机制对FGFR抑制剂的耐药可以反映额外的体细胞FGFR突变的存在,包括一些
原发性肿瘤
中的先天突变和治疗后
肿瘤
中的获得性耐药突变。一项系统分析了12项研究的数据,这些研究涉及82例
FGFR2
改变的肝内CCA患者,这些患者使用FGFR抑制剂治疗后疾病进展,报告称60%(49/82)的患者发生FGFR2激酶结构域的继发性突变。新生发生的FGFR改变通常会促进
肿瘤
发生,而在某些选择压力下,可以获得额外的突变,从而使生存和进化成为可能。05靶向fgfr新疗法进展异功能蛋白降解物(HPDs)、嵌合抗原受体(CAR)T细胞、抗体偶联药物(ADC)、放射免疫偶联物(RICs)和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式,其中一些已经或正在临床试验中进行测试。5.1异功能蛋白降解物(HPDs)HPDs具有双片段,使其能够与靶蛋白和
E3泛素连接酶
相互作用,从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于
infigratinib
的CRBN型HPD,能够优先降解
FGFR2
,并抑制表达TEL–
FGFR2
融合的Ba/F3细胞和
FGFR2扩增的SNU16胃癌
FGFR2
扩增的SNU16胃癌细胞的增殖。相比之下,
DGY-09-192
是另一种基于
infigratinib
的HPD,旨在募集VHL,从而优先降解
FGFR1
和
FGFR2
。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。5.2 CAR-T细胞疗法由于PAX3–FOXO1的下游作用,
FGFR4
在儿科
横纹肌肉瘤
中普遍过表达。然而,N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现,这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此,研究人员开发了靶向
FGFR4
的CAR-T细胞,如
RJ154-HL
和3A11,具有不同的靶向
FGFR4
的scFv。目前,靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。5.3 基于抗体的药物
Aprutumab
是一种全人源抗
FGFR2
抗体,它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、
L27
和E29周围的表位,并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。
Aprutumab
和
bemarituzumab
在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前,
bemarituzumab
已作为联合疗法进行II期和III期临床试验,而
Aprutumab
用于开发ADCs和RICs。5.3.1基于
Aprutumab
开发的ADCsAprutumab ixadotin(前身为
BAY-1187982
)是具有不可裂解连接子的抗
FGFR2
ADC,
LY3076226
是具有可裂解连接子的抗
FGFR3
ADC。然而,测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。5.3.2基于
Aprutumab
开发的RICs此外,
Aprutumab
和抗
FGFR3
抗体vofatamab分别用于
FGFR2
靶向的RIC(227Th-
Aprutumab
,BAY 2304058)和
FGFR3
靶向的RIC,225
Ac-vofatamab
(FPI-1966)和111In
vofatamab
(FPI-1967)。
BAY 2304058
仍处于临床前开发阶段,而
FPI-1966
(用于放射免疫疗法)和
FPI-1967
(用于放射成像)目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试,用于表达
FGFR3的晚期实体瘤
FGFR3
的晚期实体瘤患者。5.4可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体,如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept,是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。
FP-1039
已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力,并且在
FGFR1扩增的肺癌
FGFR1
扩增的肺癌和
FGFR2突变的子宫内膜癌
FGFR2
突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗
肿瘤
作用。
FP-1039
在一期试验中具有可接受的耐受性。测试
FP-1039
与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022))显示同时接受
紫杉醇
和
卡铂
治疗的
鳞状非小细胞肺癌
患者的ORR为47%,同时接受
培美曲塞
和
顺铂
治疗的
恶性胸膜间皮瘤
患者的ORR为39%。06全文总结当前阶段,小分子FGFR抑制剂和靶向FGFR的生物制剂已经开发出来并在后期试验中进行了测试,其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于含有FGFR改变的
癌症
患者。然而,某些不良事件,如
FGFR1
脱靶抑制导致的高磷酸盐血症和获得性耐药,继续限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂,如那些特异性靶向
FGFR2
或
FGFR3
的抑制剂,正在临床开发中,这些药物可能避免或大大降低
高磷血症
的风险,并可能克服其他突变介导的耐药性。针对
FGFR2
扩增或过表达的GEA患者测试抗FGFR2b单克隆抗体bemarituzumab的III期临床试验--正在进行中。参考文献FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions作者:YWH声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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FGF21
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