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mRNA下一程:是内卷,还是爆发?
2023-05-04
·
药智网
信使RNA
疫苗
财报
免疫疗法
随着新冠疫苗的成功,mRNA技术成为近年生物医药产业的热门话题。据上市公司2022年财报显示,
辉瑞
全年营收1003.30亿美元,其中,
新冠疫苗Comirnaty
全年收入378.06亿美元,占比总营收超三分之一。无独有偶,
BioNTech
凭借新冠疫苗收入173亿欧元,Moderna新冠疫苗的销售额约184亿美元。三大上市疫苗,收割近千亿美元销售市场。随着疫情的退去,新冠疫苗或已进入最后的狂欢,未来,mRNA技术将走向何处呢?我们通过观察Moderna在2023年开年至今的“频频动作”,发现了一些规律,以供参考。01“全球十大突破性技术”之一mRNA是一门技术,确切地说是一门平台型技术。mRNA的基本原理是将已修饰的mRNA模板注射到细胞质内,在胞内产生对应蛋白产物,分泌至胞外后可以刺激人体的免疫系统,从而产生免疫反应,而免疫反应主要是通过在mRNA的编码序列中引入分泌信号实现,常规的蛋白无法引起类似反应。简单来理解,mRNA就是个“送信”的角儿。面对不同的病毒,mRNA会将病毒的遗传信息画下来,并送到蛋白质加工厂里,让人体按“图纸”制作蛋白质,因此人体便会产生相关病毒的抗原,然后让人体的免疫系统消灭这些抗原产生抗体,从而建立免疫力。图片来源:参考资料【1】埃隆·马斯克曾发言:“医学的未来是mRNA。它就像一个电脑程序,你可以对其进行编程以执行所需的任何操作。”不错,世界上最强大的药厂可能就在我们的体内。mRNA本质上是一种代码,类似于计算机的0和1,它告诉细胞要制造哪些蛋白质。有了经过设计的mRNA,从理论上讲,就能控制这一过程并创造出任何想要的蛋白质——比如免疫接种的抗体、逆转罕见疾病的酶,或修复受损心脏组织的生长因子。所以,mRNA的应用范畴十分广阔。从上世纪90年代开始,科学家们开始尝试将mRNA技术用于疾病治疗,其重要的尝试有两大方向:mRNA免疫疗法和蛋白替代疗法。相比之下,mRNA疫苗的研发进展更快。图片来源:参考资料【1】根据波士顿咨询公司发表在Nature子公司的文章预测,预计到2025年,全球mRNA疫苗及药物的发展规模会达到63.3亿美金,而到2035年,mRNA的总体市场规模可以达到120亿美金。这也预示着mRNA将会是下一个“风口”。02首个mRNA肿瘤疫苗即将诞生治疗新冠纯属“无心插柳”,
肿瘤
才是mRNA技术的“初心”。肿瘤疫苗是利用
肿瘤
抗原,通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗
肿瘤
效应,激发机体自身的免疫保护机制,达到
肿瘤
治疗或预防复发的作用,属于主动免疫治疗范畴。
肿瘤
抗原通常被分为
肿瘤
特异性抗原(
TSA
)和
肿瘤相关抗原(TAA)
,其中
TSA
包括病毒抗原和由非同义体细胞突变产生的新表位,TAA则包括组织特异性抗原和发育特异性抗原。近日,
Moderna
在2023年AACR大会上公布了个性化
肿瘤
疫苗
mRNA-4157
联合
默沙东
Keytruda(帕博利珠单抗)
治疗切除后、高复发风险(III/IV期)
黑色素瘤
患者的2b期KEYNOTE-942(
mRNA-4157
-P201)研究的最新结果。数据显示,联合治疗组和
Keytruda
单药组在12个月的RFS率分别为83.4%(95%CI,74.7~89.3)和77.1%(95%CI,62.5~86.6)。联合治疗组和
Keytruda
单药组在18个月的RFS率分别为78.6%(95%CI,69.0~85.6)和62.2%(95%CI,46.9~74.3)。在此前该联合疗法也已获得美国FDA突破性疗法认定。图片来源:
Moderna
官网基于肿瘤疫苗的积极结果,Moderna表示将于2023年启动
mRNA-4157
+
Keytruda
联合疗法
黑色素瘤
适应症的3期研究,并将拓展包括
非小细胞肺癌
等更多适应症的相关研究。
Moderna
首席执行官斯蒂芬·班塞尔曾在接受媒体采访时表示,“在K药起效的
癌症
中,这种疗法都应该是有用的。”无独有偶,在今年1月,英国政府宣布与德国公司
BioNTech
合作,一同测试用于治疗
癌症
和其他疾病的mRNA疫苗技术。这一项目的目标,是2030年前,在超过一万名英国患者中开展个性化的mRNA疗法试验,该项目最早将会于今年秋季开始。据了解,BioNTech是
肿瘤
疫苗管线中,包括
BNT122
,一款利用
iNeST
技术平台生成的
癌症
疫苗。用于辅助治疗手术后的
结直肠癌
患者,预防
癌症
复发;以及与
PD-1
抑制剂pembrolizumab联用,一线治疗
晚期黑色素瘤
患者。
BNT111
是一款利用FixVac平台制造的即用型治疗性疫苗。它编码4种在90%以上
黑色素瘤
患者中出现的
肿瘤
相关抗原,旨在通过与
PD-1
抑制剂联用,防止T细胞耗竭,提高
黑色素瘤
患者的预后。
BNT112
是一款用于治疗
前列腺癌
的mRNA疫苗。它编码5种在
前列腺癌
患者中出现的
肿瘤
相关抗原。目前在1/2期临床试验中单药或与
PD-1
抑制剂联用,治疗
前列腺癌
患者。从上述“动作”也不难看出,
PD-1
、
PD-L1
等免疫检查点的抗体药物大获成功,将
肿瘤
治疗带入IO治疗时代,也加深了领域的学者们对
肿瘤
免疫学的认知。而由于癌症疫苗可以激发免疫反应,与其他免疫疗法联用,增强免疫疗法的疗效成为当下开发的重要方向。03传染病mRNA疫苗即将“面世”在人们的概念中,疫苗一般是用于
传染病
预防:通过生产和接种病原体的特征蛋白或处理过的病原体,让免疫系统提前认识和记忆它们,以达到预防效果。恰好,mRNA技术的优点在于可以迅速生成编码病原体抗原的疫苗,并且可以在一个mRNA中编码多种与病原体相关的抗原。这让它成为开发传染病疫苗的有力选择。据了解,目前进入临床开发阶段的mRNA疫苗,除新冠病毒之外,多款适应症在于预防
巨细胞病毒(CMV)、寨卡病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、狂犬病毒等病原体的感染
。就在4月11日,
Moderna
更新了在研管线的一些项目进度状态。其中,公司预计将在本季度递交其研究性RSV候选疫苗
mRNA-1345
的上市申请。此前,公司已宣布
mRNA-1345
在关键3期试验中达到主要终点,疫苗在预防老年人发生
RSV相关下呼吸道疾病
的效力达到83.7%。此外,Moderna首个候选
流感
药物
mRNA-1010
在中期分析中没有累积足够的病例,没有达到3期研究预先指定的统计阈值,独立数据和安全监测委员会(DSMB)建议继续进行疗效随访。
mRNA-1010
是
Moderna
正在开发的5种
流感
候选疫苗之一,也是一款四价
流感疫苗
,可以预防甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Victoria和
乙型Yamagata流感病毒所致流感
。与现有获批疫苗相较,此疫苗能够在人体内产生更多抵抗
甲型流感
病毒株H1N1和H3N2的抗体。另外,
Moderna
还宣布了针对
莱姆病
的新开发候选疫苗
mRNA-1982
和
mRNA-1975
,这是公司首次将mRNA技术应用于细菌病原体,以及诺如病毒(肠道病毒)的五价
mRNA-1405
和三价候选疫苗
mRNA-1403
。值得一提的是,在传染病疫苗的研发上,除了
Moderna
外,
BioNTech
/
辉瑞
的研发进度也很快速。在2022年,
辉瑞
宣布已开始其
mRNA流感疫苗
的3期临床试验,这是一款基于修饰的RNA的
四价流感疫苗
,将在美国招募大约25000名受试者参与这项3期临床试验。不难看出,mRNA技术在新冠疫苗的开发方面获得了巨大的成功,也激发了mRNA技术在其他传染病疫苗开发方面的应用。随着3期临床的推进,也即将诞生全球首个
传染病
预防mRNA疫苗。04递送技术,才是“护城河”在mRNA的关键技术中,递送技术是mRNA企业发展的引擎,递送载体和相关技术成为各大mRNA厂商差异化创新的必争之地。大多数mRNA递送的方式需要将mRNA包裹在脂质纳米颗粒(LNP)中,这些LNP由多种脂质组成,针对不同的递送方式,它们的配方需要进行优化,以获得最好的递送效果。LNP是递送mRNA疗法的主要方式图片来源:moderna此前,
Moderna
公司已经针对肌肉注射,静脉输注和
肿瘤
内注射开发了不同的LNP配方。就在今年,
Moderna
宣布与
Generation Bio
达成战略合作协议。根据协议,
Moderna
可使用
Generation Bio
所开发的靶向肝脏ctLNP来递送ceDNA以推进其两个肝脏项目以及两个免疫细胞项目。此外,
Moderna
将资助合作下的所有研发活动,并保留针对免疫细胞或肝脏第三个项目的选择权。
Generation Bio
将获得达4000万美元的预付款和3600万美元的股权投资,以及根据未来开发、监管与商业进展获得相应的里程碑款项。据了解,
Generation Bio
成立于2016年,旨在利用一种新型细胞靶向脂质纳米颗粒(ctLNP)包裹着封闭DNA(ceDNA)递送基因片段,开发非病毒载体基因疗法。早在2022年5月,Moderna也更新了最新的递送技术,针对
肺部疾病
的mRNA传递系统,通过新型LNP配方实现制剂通过吸入方式给药,能够靶向肺上皮细胞并驱动靶蛋白的高表达,以便最大限度地提高药物在肺局部的浓度。目前
Moderna
已经和
Vertex
公司达成合作,开发表达
CFTR
的吸入式mRNA疗法
VX-522
,用于治疗
囊性纤维化
。2022年12月,
VX-522
的IND申请获FDA批准。05进军“基因编辑”领域2023年初,
Moderna
创始人在公开信上提出公司发展的新目标——“最大限度发挥mRNA疗法的潜力”,并在开年第一个季度通过“接二连三”的BD交易项目践行,其中明显的“大动作”便是进军“基因编辑”领域。2月22日,
Moderna
与
Life Edit Therapeutics
宣布达成战略合作协议,将结合
Life Edit
的专有基因编辑技术套件(包括碱基编辑)与
Moderna
的mRNA平台,以在体内推进针对一组选定的治疗目标的基因编辑疗法。这代表着
Moderna
进军体内基因编辑的重要一步,而在此之前公司也已达成了多项关于“基因编辑”的合作:◆ 2022年1月,
Moderna
与
Carisma
宣布建立合作关系,将Carisama的工程巨噬细胞技术与
Moderna
的mRNA和LNP技术相结合,以开发体内嵌合抗原受体巨噬细胞(CAR-M)疗法。◆ 2021年11月,
Moderna
宣布与
Metagenomi
达成一项战略研发合作,专注于推进新的基因编辑系统在人体内的治疗应用。此次合作将结合
Metagenomi
的新型CRISPR基因编辑工具,并利用
Moderna
的mRNA平台与脂质纳米颗粒(LNP)递送技术,以开发针对严重遗传疾病患者的治愈性疗法。在基因编辑领域频频落子的
Moderna
,后续战绩值得关注。06结语中心法则中重要一环的mRNA既是生物学的核心,也是未来生物医药产业发展的重磅潜力。随着技术的成熟、适应症的拓展、mRAN已经走在全新的时代,随着商业化价值的不断兑现,全球mRNA巨头也快速完成原始积累,加速扩张步伐。下一个风口即将到来,国内的mRNA新秀们又该走向何处呢?我们拭目以待。参考资料:【1】商业化时代来临,mRNA 技术有望迎来黄金十年,中泰证券【2】Moderna官网【3】治疗
癌症
获新进展,mRNA疫苗真的有戏了?中国新闻周刊【4】其他互联联网公开资料来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | JOJO责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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机构
Pfizer Inc.
BioNTech SE
Moderna, Inc.
[+6]
适应症
肺部疾病
肿瘤
囊性纤维化
[+8]
靶点
PRDX2
Tumor-associated antigen
PD-1
[+2]
药物
复必泰
mRNA-4157
帕博利珠单抗
[+12]
标准版
¥
16800
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