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谁能克服
奥希替尼
耐药难题:PROTAC?双抗?ADC?
2024-03-28
·
BiG生物创新社
蛋白降解靶向嵌合体
抗体药物偶联物
并购
临床结果
临床1期
作者|小麦
奥希替尼
是目前全球临床上使用最广泛的
EGFR
靶向药,将中位无进展生存期延长至18.9个月,2023年创下57.99亿美元的销售额,然而
奥希替尼
也面临严峻的耐药问题。为了克服
奥希替尼
耐药性,一些新策略如
EGFR
的PROTACs、双抗以及ADC等纷纷涌现,给后
奥希替尼
时代带来了曙光。 01
EGFR
抑制剂耐药性机制
EGFR
是一种
受体酪氨酸激酶(RTK)
,由28个外显子和27个内含子组成,包括细胞外结构域,跨膜结构域和细胞内结构域三个组成部分。
EGFR
在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用,它的异常与很多疾病相关,如在
非小细胞肺癌(NSCLC)
中约35%的患者由
EGFR
基因突变引起。已经有很多
EGFR
靶向药获批上市,如1-3代
EGFR
小分子抑制剂和
EGFR
/Met双抗等。目前获批上市的
EGFR
小分子靶向药中
奥希替尼
是最畅销的药物,2023年全球销售额达到57.99亿美元,然而很多患者在使用
奥希替尼
之后会出现耐药问题,为了克服
奥希替尼
耐药问题,很多公司开发新的药物。
奥希替尼
继发耐药机制包括
EGFR
靶向和非
EGFR
脱靶性两种(图1)[1]。1)靶向耐药: 在仍依靠
EGFR
通路的情况下,
肿瘤
细胞发生
奥希替尼
耐药,如T790M缺失、C797x突变、
奥希替尼
18号外显子L718Q/V位点突变和G724S突变等。2)非
EGFR
脱靶性耐药:
肿瘤
细胞通过其它途径绕过
EGFR
通路,持续增殖,如
CCNE1
扩增、
MET
扩增、
HER2
扩增、
AKT
/
PTEN
/
PIK3CA
突变、致癌基因融合(
FGFR3
、
RET
、
NTRK
)等。 图1.
EGFR
抑制剂耐药机制 02 靶向
EGFR
的PROTACsPROTAC因其可以降解整个蛋白而不是仅仅抑制
蛋白酶
活性而备受关注,尤其是针对易突变蛋白,PROTAC有望克服其耐药问题。全球有多家企业布局
EGFR
PROTACs。●
海思科
HSK40118
:全球首款,进入临床
海思科
自主研发的口服
EGFR-PROTAC HSK40118
EGFR
-PROTAC HSK40118的临床试验申请于2023年3月15日获得NMPA批准,用于治疗不可手术的、携带
EGFR
突变的晚期NSCLC患者,成为全球首款进入临床的
EGFR
PROTAC药物。●
CFT8919
:变构 BiDAC™ 降解剂,进入临床
CFT8919
是由
C4 Therapeutics
研发的具有口服生物利用度的变构 BiDAC™ 降解剂,对携带
EGFR L858R
突变具有良好的活性和选择性,同时,
CFT8919
对像T790M或C797S突变的
EGFR
继发耐药突变有效。2023年5月30日,
贝达
与
C4 Therapeutics
达成合作协议,
贝达
向
C4
支付3500万美元,包括1000万美元的首付款和贝达投资(香港)有限公司将一次性认购C4T 2500万美元股权,取得在中国(包括香港、澳门和台湾地区)开发、制造和商业化
CFT8919
的权利,并可获得前述区域以外约定比例的销售提成[2]。2023年12月5日,
CFT8919
的临床试验申请已获得NMPA批准开展,拟用于携带
EGFR
突变的局晚期或晚期NSCLC患者。除此之外,临床前也有很多在研的
EGFR
PROTACs,如
百济
的
EGFR
CDAC
,它对多种
EGFR
突变都有抑制活性,在
奥希替尼
敏感或耐药
肿瘤
中都有很好的抑瘤活性(图2)。 图2.
百济
的
EGFR
CDAC活性 02 靶向
EGFR
的双特异性抗体除了C797S突变,还有其它因素导致
奥希替尼
耐药,如
MET
扩增等,因此
EGFR
/Met双抗有望解决
奥希替尼
耐药问题。●
强生
埃万妥单抗
:
EGFR
/
c-Met
,一线疗法获批
埃万妥单抗
是
强生
研发的首款获批上市的靶向EGFR ex20ins(EGFR 20号外显子突变)突变的
EGFR
/
c-Met
双抗药物,EGFR ex20ins是
EGFR
第三大突变类型,于2021年5月获FDA加速批准用于二线治疗
EGFR
ex20ins患者。
强生
对
埃万妥单抗
寄予厚望,一方面探索
埃万妥单抗
单药或联合治疗
EGFR
突变NSCLC患者一线疗法,另一方面探索
埃万妥单抗
对
奥希替尼
耐药患者的疗效。2023年8月,
强生
向FDA递交了
埃万妥单抗
的补充生物制品许可申请(sBLA),与化疗联用一线治疗携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。2024年3月1日,
强生
宣布FDA已批准
埃万妥单抗
联合化疗一线治疗EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。结合
奥希替尼
耐药机制,
埃万妥单抗
联合三代
EGFR
抑制剂拉泽替尼方案获得广泛关注。2023年9月,
埃万妥单抗
联合拉泽替尼和化疗治疗
奥希替尼
耐药的一项3期MARIPOSA-2试验取得积极结果:与化疗相比,
埃万妥单抗
加化疗以及
埃万妥单抗
加拉泽替尼加化疗的无进展生存期(PFS)显著延长,疾病进展或死亡的风险比(HR)分别为0.48和0.44,中位PFS分别为6.3个月和8.3个月,化疗组为4.2个月(图3)[3]。通过研究者评估得到一致的 PFS 结果,
埃万妥单抗
加化疗以及
埃万妥单抗
加拉泽替尼加化疗的疾病进展或死亡的HR分别为0.41和0.38,中位PFS分别为8.2个月和8.3个月,化疗组为4.2个月。 图3. MARIPOSA-2试验结果2023年10月26日,
埃万妥单抗
在国内的上市申请获药监局受理。●
百利天恒
SI-B001
SI
-B001:
EGFR
/
HER3
,Ⅲ期临床除了
埃万妥单抗
之外,临床上还有很多在研的靶向
EGFR
的双抗药物,如
百利天恒
的
Izalontamab(SI-B001)
SI
-B001)等。
SI-B001
SI
-B001是由
百利天恒
基于自主建立的SEBA平台独立研发的靶向
EGFR
/
HER3
的双抗药物,已在多个 II 期临床试验中表现了具备突破性疗效的有效性和良好的耐受性。
HER3
属于受体酪氨酸激酶EGFR家族。据估计,在
EGFR
TKI治疗后,约 83% 的原发性NSCLC和 90% 的
晚期EGFR突变肿瘤
EGFR
突变肿瘤会表达
HER3
。靶向
EGFR
/
HER3
的双抗有望解决解决
奥希替尼
耐药问题。2023年6月,
百利天恒
在药物临床试验登记与信息公示平台登记了
SI-B001
SI
-B001的第一项3期临床试验,旨在评估
SI-B001
SI
-B001联合
多西他赛
对比
多西他赛
二线治疗
局部晚期或转移性无驱动基因变异的非小细胞肺腺癌
和
肺鳞癌
患者的有效性和安全性。
SI-B001
SI
-B001在
结肠癌
SW48异种移植、
头颈部鳞状细胞癌
FaDu异种移植和
食管癌
KYSE-150异种移植中显示明显的抗
肿瘤
功效(图4)[4]。 图4.
SI-B001
SI
-B001的抗
肿瘤
功效
SI-B001
SI
-B001在
EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌
EGFR
/
ALK
野生型非小细胞肺癌的
肺鳞癌
后线(中位四线)的初步临床试验显示积极的疗效:疾病控制率(DCR)为 87.50%(7/8),其中部分缓解(PR)为12.50%(1/8);
非小细胞肺癌
二线化疗药物
多西他赛
的历史数据,DCR为48.54%(50/103),其中PR为5.82%(6/103)[5]。 03
第一三共
:
HER3-Dxd
HER3
-Dxd已申报上市在
NSCLC
中,
HER3
表达与晚期疾病、转移时间缩短和生存率降低有关。
HER3
的高表达也与
EGFR
TKIs耐药有关,所以人们寄希望于
HER3
靶向药能解决
奥希替尼
耐药问题。目前尚无靶向
HER3
疗法被获批上市,
HER3
-DXd(Patritumab deruxtecan)是由
第一三共
原研的一款靶向
HER3
的ADC药物,是目前研发进展最快的
HER3
ADC药物,通过半胱氨酸定点偶联连接方式将马来酰亚胺-GGFG接头连接
HER3
单抗patritumab和拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan而得。
HER3
-DXd(Patritumab deruxtecan)于 2021 年 12 月获FDA授予突破性疗法认定(BTD),用于治疗在第三代
EGFR
TKI和含铂化疗期间或之后疾病进展的
EGFR
突变局部晚期或转移性NSCLC患者。此前,
Patritumab
Deruxtecan在一项旨在评估其在使用
EGFR
TKI治疗和含铂化疗疾病进展后的
EGFR
突变局部晚期或转移性NSCLC患者中安全性和有效性的全球、多中心、开放标签、双臂2期HETHENA-Lung01(NCT04619004)试验取得积极结果。研究结果显示:截至 2023 年 5 月 18 日,中位研究持续时间为 18.9 个月(范围为 14.9-27.5 个月)。BICR确认的ORR为29.8%(95%CI,23.9至36.2);中位缓解持续时间为 6.4个月;中位无进展生存期为5.5个月;中位总生存期为 11.9 个月。既往接受过
奥希替尼
和铂类化疗(
PBC
)患者亚组具有相似的结果(图5)[6]。 图5. HETHENA-Lung01试验抗
肿瘤
活性对30 名来自疗效人群的脑部转移患者颅内反应分析(通过 CNS BICR),这些患者既往未接受过脑部放疗。在这些患者中,有7例发现了目标病灶;其余只有非靶病灶。CNS ORR(根据 CNS BICR)为 33.3%,有9个中枢神经系统 CR(其中8 例为仅具有非目标病灶的患者)和1例
PR
。这些反应基于单独的CT成像(5个 CR和1个PR)、单独的 MRI(2个CR)或CT成像和MRI确认(2个CR)。疾病稳定(包括非CR/非进展性疾病)的最佳CNS反应[PD])PD的发生率为43.3%(13/30)和13.3%(4/30)(图6)。 图6 .
Patritumab Deruxtecan
对脑转移NSCLC患者疗效
Patritumab Deruxtecan
在已知和未知的
EGFR
TKI耐药机制谱中都产生了抗
肿瘤
活性(图7)[7]。57例中有23例(不包括T790M)已知
EGFR
相关耐药机制患者,这些患者确诊的ORR为35%(
CR/PR,8
;SD,7;PD,5;NE,3)。57 例中有13例具有
EGFR
非依赖性耐药机制的患者,确认的ORR为46%(
CR/PR,6
;SD,4;PD,2;NE,1)。57例中有21例具有其他/未知耐药机制的患者,确诊的 ORR为 38%(CR/PR,8 例;SD,8;PD,2;NE,3)。 图7.
Patritumab Deruxtecan
对
EGFR
TKI耐药患者疗效2023年10月20日,
默沙东
与
第一三共
就包括
Patritumab deruxtecan
在内的三款ADC药物达成了高达220亿美元的合作协议。基于2期HERTHENA-Lung01积极结果,2023年12月22日,
第一三共
和
默沙东
共同宣布
patritumab deruxtecan
的BLA获FDA受理并予以优先审评,用于治疗既往至少接受过两种系统治疗的EGFRm局部晚期或转移性NSCLC, PDUFA日期为2024年6月26日,
patritumab deruxtecan
成为首款申报上市的
HER3 ADC
HER3
ADC。 写在最后
EGFR
是一个易突变的蛋白,
奥希替尼
是目前全球最畅销的
EGFR
抑制剂,但长期使用容易产生耐药问题,后
奥希替尼
时代已悄然来临。针对
奥希替尼
耐药问题,各大药企各显神通,第四代
EGFR
抑制剂、
EGFR
的PROTACs、双抗、ADC等纷纷上桌,多项试验传来了好消息,相信不久的将来
奥希替尼
耐药问题必将被克服。参考文献1.Yufeng Li et.al, Toward the next generation
EGFR
inhibitors: an overview of
osimertinib
resistance mediated by
EGFR
mutations in non‑small cell lung cancer, Cell Communication and Signaling (2023) 21:712.强强联手|
贝达药业
与美国
C4
Therapeutics
达成合作引进
CFT8919
项目3.
Amivantamab
plus chemotherapy with and without
lazertinib
in EGFRmutant advanced NSCLC after disease progression on
osimertinib
: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study4.Anti-tumor efficacy of
SI-B001
, a novel
EGFR
×HER3 bispecific antibody, against
EGFR
-driven epithelial tumors alone or in combination with
paclitaxel
and carboplatin5.医药魔方:全球首款!
百利天恒
HER3/
EGFR
双抗启动III期临床6.Helena A. Yu, MD et.al, HERTHENA-Lung01, a Phase II Trial of
Patritumab Deruxtecan
(
HER3-DXd
) in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer After Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy, J Clin Oncol 41:5363-53757.Pasi A. Jänne et.al, Efficacy and Safety of
Patritumab Deruxtecan
(
HER3-DXd
) in
EGFR
Inhibitor– Resistant,
EGFR
-Mutated Non–Small Cell Lung Cancer, Cancer Discov 2022;12:74–89共建Biomedical创新生态圈!如何加入BiG会员?
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机构
海思科医药集团股份有限公司
C4 Therapeutics, Inc.
贝达药业股份有限公司
[+7]
适应症
非小细胞肺癌
肿瘤
肺腺癌
[+5]
靶点
EGFR
RTK
CCNE1
[+16]
药物
甲磺酸奥希替尼
HSK40118
CFT-8919
[+9]
标准版
¥
16800
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